前暴露治疗(暴露治疗的典型过程)

编者按：随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

植入式支架体内制造CAR-T

尽管临床上取得了成功，但CAR-T细胞疗法对B细胞恶性肿瘤的治疗受到冗长、昂贵的体外制造的限制，而且体外制造可能导致细胞产品具有异质组成。

研究者采用一种可植入的多功能海藻酸盐支架，进行体内CAR-T细胞的制造，将CAR-T细胞制造的整个过程减少到一天。这种支架使用非免疫原性材料，为白细胞的增殖创造了一个局部的、滋养的环境。支架大孔有助于均匀的细胞分布，并为病毒颗粒和T细胞之间的相互作用创造了一个界面，防止病毒脱落可能导致的脱靶基因转移。之后，支架可以在体内释放重新编程的CAR-T细胞。

（传统CAR-T细胞治疗示意图与支架介导的CAR-T细胞治疗）

研究者证明，与常规生产的CAR-T细胞相比，支架产生的高功能CAR-T细胞具有更好的分化表型，在控制肿瘤生长方面具有相同的功能，但具有更好的扩增和持久性，同时大大降低CAR-T细胞生产的时间、复杂性和成本。

支架产生的CAR-T细胞的持久性增强有两个原因。首先，支架为细胞生成提供了“仓库”，源源不断地将细胞释放到体内，而不是像血管内输注那样提供推注给药。其次，由于绕过了体外扩增，由此产生的细胞群体明显拥有更多的记忆T细胞。这些自我更新的T细胞群体的增强生成可能有助于进一步提高细胞的持久性。

最后，除了癌症治疗的潜力之外，这项技术可能会激发新的治疗方法。

肠道微生物组与抗CD19 CAR-T细胞治疗

抗CD19 CAR-T细胞治疗在高危恶性血液病患者中效果良好。然而，仍有高达60%的患者经历疾病复发，高达80%的患者经历CAR介导的毒性，如细胞因子释放综合征等。

一项针对B细胞淋巴瘤和白血病患者的多中心研究表明，粪便微生物群的组成与接受抗CD19 CAR-T细胞免疫治疗的患者的临床结果之间存在关联。在CAR T细胞输注前暴露于广谱抗生素，如P-I-M，与B细胞恶性肿瘤患者较差的存活率和增加的毒性有关。

（图片来自原论文）

研究还发现，非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白细胞患者在接受CAR-T细胞治疗前，与健康人相比，他们的粪便微生物群α多样性降低。

博纳吐单抗无反应与抗CD19 CAR-T治疗

研究者对2012年至2019年期间接受抗CD19 CAR-T治疗的复发或难治性急性淋巴细胞白细胞的儿童和年轻成人进行了多中心回顾性研究。证明了博纳吐单抗无反应与后续抗CD19 CAR-T治疗的更差结果之间存在关联。

在接受抗CD19 CAR-T治疗的420 名患者（中位年龄，12.7 岁）中，77名之前接受了博纳吐单抗治疗。

在可评估 CD19-CAR 反应的412名患者中，博纳吐单抗无反应者对CD19-CAR的完全缓解率低于博纳吐单抗反应者或博纳吐单抗初治患者（64.5%VS92.9%VS93.5%)。博纳吐单抗无反应者表现出更差的无事件生存和无复发生存。

（图片来自原论文）

两款CAR-T细胞联合治疗的长期随访

抗B细胞成熟抗原（BCMA）和抗CD19 CAR-T细胞的组合在复发或难治性(R/R) 多发性骨髓瘤 (MM) 患者中诱导出80%至100%的高响应率，但尚未评估长期结果。

在这项单臂II期试验中，R/R和MM患者接受了抗BCMA CAR-T细胞和抗CD19 CAR-T细胞的联合治疗。69名入组患者中，62名接受抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合输注，中位随访时间为21.3个月。总体反应率为 92% ，60%的患者观察到完全反应。在 77%的患者中确认了微小残留病阴性，并且可以检测到微小残留病。95%的患者患有细胞因子释放综合征，其中10%为3级或更高级别。11%的患者发生了神经毒性事件，其中3%为3级或更高级别。除B细胞再生障碍、低丙种球蛋白血症和感染外，晚期不良反应很少见。

试验显示，抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞的组合在 R/R MM 患者中诱导持久反应，中位无进展生存期为 18.3个月，长期安全性可控。

（图片来自原论文）

比较遗憾的是，两个队列之间的生存比较不是基于随机对照研究，这可能会限制统计分析的准确性。需要随机对照研究来确定抗CD19 CAR-T 细胞对抗BCMA CAR-T细胞的累加效应。

多功能干细胞分化为功能强大的CAR-T细胞

当前的自体CAR-T生产需要个性化的血液成分分离和制造，妨碍了其广泛应用，例如成本高、生产效率低、剂量有限等。这些局限有望通过诱导多功能干细胞 (iPSC) 产生“现成的” CAR-T细胞产品来克服。

多功能干细胞几乎可以无限增殖，同时保持其多能性和谱系分化潜力，从而产生无限供应的CAR-T细胞。多功能干细胞的进一步基因编辑也被证明是扩大其免疫相容性的可行策略，从而进一步支持其创造“现成”细胞产品的潜力。

（图片来自原论文）

研究者建立了可行的方法来从多功能干细胞中生成功能强大的CAR-T细胞。与传统的抗CD19 CAR-T细胞相比，扩增的iPSC CD19 CAR-T细胞显示出相当的抗原特异性活化、脱粒、细胞毒性和细胞因子分泌，并保持源自初始克隆的T细胞受体的均一表达。

实验显示，iPSC CD19 CAR-T细胞在体内介导了有效的抗肿瘤活性，延长了带有CD19阳性人肿瘤异种移植物的小鼠的存活时间。

参考文献：

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2、Smith M, Dai A, Ghilardi G, et al. Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy[J]. Nature Medicine, 2022: 1-11.

3、Myers R M, Taraseviciute A, Steinberg S M, et al. Blinatumomab nonresponse and high-disease burden are associated with inferior outcomes after CD19-CAR for B-ALL[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021: JCO. 21.01405.

4、Wang Y, Cao J, Gu W, et al. Long-Term Follow-Up of Combination of B-Cell Maturation Antigen and CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Multiple Myeloma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 21.01676.

5、Wang Z, McWilliams-Koeppen H P, Reza H, et al. 3D-organoid culture supports differentiation of human CAR+ iPSCs into highly functional CAR T cells[J]. Cell stem cell, 2022, 29(4): 515-527. e8.

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