当采用乳腺超声或乳腺触诊发现患者乳房肿物时，临床通常会采用乳腺肿物活检的方法来评估肿物的性质，当然，大多数最终都被证实为良性。每年在美国范围内超过100万的乳腺活检最终为良性肿物。

根据肿物的组织类型，可以将活检病理为良性的女性根据其可能发展为乳腺癌的风险进行不同的分层。其中，不典型增生是一种高危的良性疾病，大概10％的良性结节都伴有此种病理特征。

我们之所以检测这种病变，是因为它们在预测乳腺癌发生中有着重要的意义。目前发现存在两种类型的不典型增生，这是根据显微镜下所见来区分的，分别为不典型导管增生和不典型小叶增生。这两种不典型增生发生的频率是相似的，并且有着相同的发展成为乳腺癌的风险。于是，通过这篇文章，我们将两种统称为“不典型增生”。在不典型增生当中，存在的是异常的增生，单一的上皮细胞团，其中包括一些克隆亚群。在乳腺癌的模型当中，不典型增生占据着从良性到恶性疾病当中的转变区域，由于它包含着一部分肿瘤细胞必备的特点，于是被认为是一种癌前病变。

在有着长期随访的研究当中，不典型增生表现出发展为乳腺癌的潜力。尽管这些风险相关的统计几十年来都是被公认的，但只有最近才有研究表明不典型增生发展为癌症风险的确切比例，即从不典型增生开始随访，经过 25 年之后，它发展为癌的风险为 30％。

由于不典型增生发生率高，也有着高风险的特点，且目前有很多乳腺癌的预防手段，因此不典型增生越来越得到临床医生的关注。在这个报道当中，我们描述了不典型增生的组织学及分子生物学特点、目前的治疗状况、最新的有关发展为乳腺癌的风险数据，以及目前筛查以及预防的指南和推荐等等。

对不典型增生进展为乳腺癌风险的研究中，不典型增生的女性发展为浸润性乳腺癌的风险为4.4％。其他的研究者也采用了队列研究或者病例对照研究的方式证实了，不典型导管增生和不典型小叶增生导致乳腺癌的风险大约是4％。最新的数据来自于梅奥诊所，在进行乳腺活检证实不典型增生的患者中，在25年的随访之后发展为乳腺癌的比例为30％（原位癌或者浸润性癌）。纳什维尔乳腺癌中心的数据是相似的，为27.5％（未发表的数据）。

近期有关于不典型增生发展而来的乳腺癌的分型和分期方法都是由梅奥诊所贡献的。在698名有着不典型增生的患者中，出现了143名乳腺癌患者（81％为浸润性癌，19％为原位癌）。在有着不典型导管增生而随后出现乳腺癌的患者中，78％都是导管癌，22％为小叶癌或者其他类型的肿瘤。

而在有着不典型小叶增生随后发展为乳腺癌的患者中，77％为导管癌，23％为小叶癌或者其他类型。在95例浸润性癌并且已知淋巴结转移状态的女性中，75％为无淋巴结转移的肿瘤，25％出现了淋巴结转移。总共88％的乳腺癌都是雌激素受体阳性的。乳腺癌的发病风险随着不典型增生的时间的延长而呈现线性增加的趋势。

随着经皮穿刺活检方法的普遍应用，当发现不典型增生病变后，很可能由于采样的误差导致真正的肿瘤被漏诊。因此NCCN推荐对于发现不典型增生的患者可进行切除活检。在发现不典型增生的患者中，进行切除活检可以发现乳腺癌（升级）的比例为15-30％甚至更高。于是，切除活检在发现不典型增生后就成为了标准治疗。

然而，目前正在进行的研究主要是为了鉴别哪些患者可以避免不必要的切除手术。在不典型小叶增生的病例中，文献报道这种“升级”的比例为0-67％。然而，3项近期的研究表明，对于不典型小叶增生的患者，假设是偶然发现，并且影像学和病理学都没有恶性征象，那么可以不进行切除（升级的风险只有0-6％）。假设没有进行切除，那么推荐患者进行严密的临床及影像学的随访。

目前对于高危女性的乳腺癌筛查， NCCN对于年龄大于35岁，5年患癌风险大于1.7％的女性推荐的筛查指南是，每年进行一次乳腺X线片，每6个月进行一次乳腺查体，以及坚持乳腺自检。对于一生患乳腺癌风险大于20％的女性，NCCN指南推荐每年进行MRI筛查。特别是对于有不典型增生的女性，他们表明目前没有明确的证据支持或者反对MRI筛查。

几项随机临床试验评估了选择性雌激素受体调节剂（SERMs）以及芳香化酶抑制剂（AIs）在预防乳腺癌方面的应用。一系列研究所示，是以乳腺癌的预防为主要研究终点所设计的临床试验，而另外一些试验的初衷是骨密度以及骨质疏松等等，而将乳腺癌的发生作为次要研究终点所设计的。

所有这些研究都表明了乳腺癌在经过5-7年治疗后发生率会下降。一项近期的荟萃分析表明所有参与SERM试验的受试者乳腺癌发病率降低了38％，其中导管癌的发病率降低了31％。四项安慰剂对照研究着重分析了不典型增生这个亚组。总共2009名不典型增生女性随机分配至两组，接受活性药物治疗组及安慰剂组。

不典型增生亚组风险降低的比例为41-79％不等，这提示这部分病人比总体病人更能够从此类治疗中获益。

另外，这类药物治疗的副作用也是值得重视的。为了定量地评估这种药物的不良反应，我们在对比药物治疗组及安慰剂组，获得了每千人的药物不良反应发生率。主要的不良反应是静脉血栓栓塞，但是发生率并不高，相比于对照组只是增加了千分之 5.5 的比例。尽管风险获益比还是偏向于预防治疗可以获益，仍然只有 0.03％的人采用他莫昔芬等药物进行乳腺癌的预防治疗。根据目前预防药物的治疗现状，美国临床肿瘤学会指南仅推荐对于 5 年乳腺癌绝对风险大于 1.7％的患者进行探讨是否使用此类药物。美国预防小组指出，患乳腺癌的风险越高（3％或更高）更有可能通过预防性药物获益。

NCCN 指南推荐，双乳预防性切除术仅仅推荐于那些乳腺癌易感人群，如在 30 岁前接受过胸部放疗或者有乳腺小叶癌家族史的女性。肿瘤外科学会认为不典型增生只是可以接受治疗，但并不是双乳切除术的常规适应征。在一项小型的回顾性研究当中，有 24％的不典型增生患者接受了双乳切除术。

目前，为了进行最佳治疗，医生们需要知道不典型增生可以使患者面临在 25 年的随访中 30％的患癌风险。对于高危女性性在接受乳腺 X 线之外，也应当接受筛查性的核磁作为一种检测手段。随机对照研究显示不典型增生的女性可以通过预防性的乳腺癌药物获益，虽然目前接受这种治疗的仍在少数。有关预防性药物的使用应当进一步进行健康宣教，包括乳腺癌的绝对风险值，药物降低风险的能力以及药物可能的副作用等等。

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