抗磷脂综合征治疗(抗磷脂综合征治疗药物)

抗磷脂综合症（APS）是一种自身免疫性疾病，表现为血管血栓形成和/或妊娠发病， 在抗磷脂抗体的血清测试持续呈阳性。APS的管理重点在于预防这些临床事件以及这些事件造成的慢性损害。对于血栓性APS患者，大多数情况下建议长期抗凝治疗。尽管直接作用的口服抗凝药有希望代替华法林预防APS患者的血栓形成，但从最近的试验结果来看这种可能性较小。没有证据表明在没有血栓形成的抗磷脂抗体（aPL）阳性人群中使用抗凝治疗，但低剂量阿司匹林可能对aPL风险较高的人群有益。每日皮下注射肝素和小剂量阿司匹林是产科APS的治疗方法，这使活产率达到70％以上。恶性APS很少见，发生在1％的APS患者中，其特点是多个器官同时血栓形成，死亡率很高。可以使用皮质类固醇、抗凝、免疫球蛋白或血浆置换进行治疗。

抗磷脂综合症（APS）是一种自身免疫性疾病，其特征是患者存在抗磷脂抗体（aPL），且具有血管血栓形成，妊娠合并症或两者兼有[1]。在临床实践中，通过三种不同的方法来测量aPL：抗心磷脂酶联免疫吸附测定（ELISA），狼疮抗凝试验和抗β-2-糖蛋白I ELISA。在这三个测试中均持续呈阳性的患者被称为三重阳性，比单或双阳性患者具有更高的血栓形成风险[2]。APS最初是在系统性红斑狼疮（SLE）患者中描述的，并经常与该病并存[3]。但是，它也可以与其他任何疾病分开存在，这被称为原发性抗磷脂综合症（PAPS）。

恶性抗磷脂综合征（CAPS）是APS的一种非常罕见的形式（占病例的1％），其中多个器官同时发生血栓形成，死亡率很高[4]。在本期《风湿病临床》中，Mesa等人讨论他们治疗的7例CAPS患者的经验，并提出这些患者是否需要终生抗凝的问题。

根据2019年的一项流行病学研究，APS的发生率为每年每100,000人中有2人，患病率约为每100,000人中50人[5]。但是，有一大批在一项或多项aPL测试中呈阳性但从未经历过血管血栓形成或妊娠发病的患者。例如，20-30％的SLE患者可能对aPL呈阳性反应，但并非所有这些患者都会发展为临床APS。

重要的是要意识到，在大多数患者中，APS的管理不是缓解当前症状的问题，而是降低患者将来会出现血栓形成或妊娠并发症的风险。因此，为了防止可能发生或可能不会发生的事情，患者可能处于长期抗凝治疗的状态（伴随所有副作用）。风险预防与潜在治疗副作用之间的平衡，给APS患者和aPL阳性患者的管理带来了挑战。这些挑战已在2019年的欧洲风湿病联盟（EULAR）指南中得到解决[6]，可以在以下标题下看到。

没有证据支持在无血栓史或妊娠发病率的apl阳性受试者中使用抗凝。一般来说，治疗的风险大于好处。然而，重要的是不要忘记给这些人一些简单的生活方式建议——不要吸烟，避免口服联合避孕药，在长途飞行中散步。建议在治疗过程中请血液学家参与，因为患者可能也存在血栓形成的非血小板相关危险因素，例如因子V Leiden使得总的风险计算倾向于抗凝。

关于阿司匹林用于一级预防的证据多种多样。一项针对98例患者的随机对照试验发现，阿司匹林没有疗效[7]。对10项观察性研究和一项介入性研究的荟萃分析表明，较高质量的研究也不支持阿司匹林的使用[8]，但随后由同一作者对其中的5项研究进行了更详细的分析，包括了个别患者的数据。这允许调整非aPL血栓形成危险因素的影响，分析表明，低剂量阿司匹林对aPL阳性患者的血栓形成风险降低了一半（危险比0.43，95％置信区间0.25至0.75）[9]。

因此，EULAR指南建议在高危aPL(如三阳性)患者中使用低剂量阿司匹林。[6]

该组的证据明确支持长期抗凝治疗。两项荟萃分析[10，11]得出结论，满足APS分类标准的患者应长期进行抗凝治疗，以防止进一步的血栓形成，并建议对动脉血栓形成的患者进行高强度抗凝治疗（通常INR为3-4） 与仅静脉血栓形成的患者相比（通常INR为2-3）。但是，EULAR指南区分了诱发性和非诱发性血栓形成，并建议在单个静脉血栓形成明显被刺激引起的情况下，仅在高危人群中需要长期抗凝治疗[6]。

近年来，在APS患者中用新的直接口服抗凝剂（DOAC）（如利伐沙班和阿哌沙班）替代华法林的想法引起了人们极大的兴趣。DOAC靶向单一凝血因子（例如利伐沙班的X因子）并具有潜在优势，例如不需要定期进行血液检查以及与其他药物的相互作用较少。已有两项随机对照研究比较了利伐沙班与华法林对APS患者的作用。英国的RAPS研究对110名患者进行了随机分组，发现利伐沙班在实验室结果指标上不逊于华法林[12]。任一治疗组均无血栓形成。但是，意大利的TRAPS研究（不同于RAPS仅包括高危三阳性患者）由于利伐沙班组中的不良事件过多而被提前终止。在使用利伐沙班的患者中，有11/59发生了缺血性中风，心肌梗塞或严重出血，而华法林组为2/61 [13]。尽管仍在讨论DOAC在低危APS患者中是否可能发挥作用，但目前的建议是不要在APS患者中开始使用这些药物。对于已经服用DOAC的患者，与每个患者就继续使用DOAC或改用华法林的利弊进行单独讨论很重要。

皮质类固醇对APS不利（CAPS除外，请参见下文）。羟氯喹被广泛使用，尤其是在患有SLE的患者中。它可以帮助缓解诸如关节痛的症状，但没有降低血栓风险的效果。然而，羟氯喹有许多生物学效应，可能潜在地防止血栓形成。因此，一项大型的跨国随机研究(HIBISCUS)被提出，以确定该药物在产科和血栓性APS中的潜在有益作用。Belizna等已经描述了该研究计划，还回顾了以前在APS中使用羟氯喹的临床数据[14]。

对于具有明确产科APS病史的患者（通常，连续前3个月的早期流产或在血清持续存在aPL的情况下发生一次妊娠晚期流产），标准治疗是在整个妊娠期间使用小剂量阿司匹林加每日皮下肝素。一直有报道称这种治疗方案可使活产率达到70％[15]，尽管可能还有其他妊娠并发症，例如子宫内生长迟缓或产后出血。华法林具有致畸性，在怀孕期间禁用。由于产后时期是血栓形成的高风险之一，因此EULAR指南建议在出生后6周内继续使用肝素[6]。对于仅具有产科表现的APS且从未发生过血栓形成的患者，怀孕之间无需长期抗凝治疗。

对于从未怀孕并且已经知道aPL阳性但计划第一次怀孕的患者，重要的是要考虑到个人情况。例如，在有充分理由认为可能难以再次怀孕的患者（如年龄较大）中，为了给这次怀孕最好的成功机会，可能会促使人们使用阿司匹林（甚至阿司匹林和肝素）来治疗。但是，这不能作为依据，任何此类决定都必须与产科医生和患者密切协商。

在这种罕见但危及生命的APS形式中，通常会发生多器官衰竭[4]。如Mesa等人所述，这是紧急医疗事件。在这个问题上，必须结合抗凝、皮质类固醇和免疫球蛋白或血浆置换进行紧急治疗[4]。如果手指或整个肢体坏死，可能需要血管外科医生介入。

Mesa等回顾有关所有APS患者是否需要终生抗凝治疗的文献，并报告7例中止抗凝治疗的良好结果。在平均5.5年的随访期内，五名患者未发生任何进一步的血栓形成。鉴于APS抗凝的总体原则是降低复发事件的风险，以及CAPS患者曾发生过APS患者中最严重的既往事件， 因此，人们可能会认为这些患者中的风险平衡可能特别需要治疗。 另一方面，Mesa等正确指出抗凝作用的可能副作用。

鉴于CAPS的罕见性，不太可能进行一项随机对照试验来解决这些患者是否可以安全撤消抗凝药物的问题。

APS患者的主要治疗目的是降低血栓形成或妊娠发病的风险。为防止复发性血栓形成，建议长期抗凝治疗，尽管并非所有具有单个诱发静脉血栓形成的患者都必须进行抗凝治疗。目前，不建议对APS患者使用DOAC。肝素和阿司匹林的联合治疗可使产科APS患者的活产率达到70％。CAPS是一种医疗紧急情况，需要抗凝、皮质类固醇和静脉内免疫球蛋白或血浆置换进行紧急治疗。

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