治疗克罗恩新药0301(治疗克罗恩新药GED0301)治疗克罗恩新药0301(治疗克罗恩新药GED0301)
引用本文
林俊超，梁洁，吴开春．生物制剂与小分子药物在炎症性肠病治疗中的进展[J]．中国医学前沿杂志(电子版)，2021，13（7）：6-13．
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http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2021/V13/I7/6
生物制剂与小分子药物在炎症性肠病治疗中的进展
林俊超，梁洁，吴开春（空军军医大学西京医院 消化内科，西安 710032）
基金项目：
国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目（81627807）
通信作者：
吴开春 E-mail：kaicwu@fmmu.edu.cn
【摘要】 生物制剂与小分子药物作为治疗炎症性肠病的较新方法在国内外临床实践中日益增多，人们对其的认识和接受程度亦日渐加深。国内外研究显示，生物制剂与小分子药物可实现黏膜愈合，减少相关并发症和疾病复发，改善患者生活质量，降低住院率和外科手术率。随着生物制剂种类的增多和临床研究的不断深入，疗效更佳的新一代药物不断出现，本文就目前临床和临床试验进行中的治疗炎症性肠病的生物制剂和小分子药物进行综述，为炎症性肠病患者的个体化治疗提供帮助。
【关键词】 炎症性肠病；生物制剂；小分子药物；治疗效果；安全性
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）是病因不明的慢性炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），临床上二者有相似的症状，包括腹泻、便血和腹痛，但炎症波及的范围和深度并不完全一致，且患病率和常见的并发症也不相同[1]。目前，IBD的病因尚无定论。一般的假设理论认为：当某些环境因素触发遗传易感宿主，其紊乱的免疫系统和/或肠道微生物之间相互作用共同导致肠黏膜中的树突状细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞被激活，黏膜下异常免疫的发生诱导过多的趋化因子和促炎性因子产生，最终导致肠道组织损伤。大量临床和实验研究表明，抑制过度激活的先天和适应性免疫应答可改善IBD患者的临床症状和生活质量[2-5]。为实现加快黏膜愈合，维持和延长IBD患者的临床缓解期，迅速地诱导、维持和延长IBD患者缓解期的治疗是十分关键的。传统治疗IBD的药物（如5-氨基水杨酸、类固醇和免疫调节剂）可以改善患者症状，但不能终止黏膜下潜在的炎症和疾病进程[6]。同时，传统的IBD治疗药物还可导致诸多不良反应，如糖皮质激素引起的骨质疏松、水钠潴留、电解质紊乱等，免疫抑制剂如硫唑嘌呤引起的血细胞减少、淋巴瘤风险增加等[7,8]。
近20年来，用于治疗IBD的生物制剂和小分子药物的种类不断更新，其疗效也被越来越多的实验和临床数据证实[9]。目前主要是以肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-12（interleukin-12，IL-12）、白介素-23（interleukin-23，IL-23）、白介素-13（interleukin-13，IL-13）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、整合素、反义寡核苷酸为靶点的生物制剂。其原理为使用针对细胞因子和影响免疫应答细胞因子的单克隆抗体，抑制介导IBD发生发展的内源性细胞因子活化的免疫通路靶点。但目前对IBD免疫发病机制的认识有限，导致现有的生物制剂在临床实践中的疗效并不能完全满足预期[10-12]。
小分子药物治疗IBD不会诱导患者产生抗药物抗体，进而不诱发治疗后失应答。近年来小分子药物治疗IBD的潜能得到越来越多的关注。目前大量的新药已经被验证，其通过在UC和CD发病机制中抑制细胞内关键信号通路的传导进而发挥作用[13-15]。但同时由于在小分子药物治疗IBD的过程中，可诱发临床药物间的相互作用及产生药物毒性，最终可导致其在治疗中失效。故目前仍需要临床和实验室数据来进一步验证其治疗IBD的疗效[16]。
本文通过介绍近年来已被用于IBD的临床治疗中并证实其疗效的生物制剂和小分子药物，为临床治疗IBD提供一定帮助。
01
治疗炎症性肠病的生物制剂
IBD的机制不完全明确，但是免疫紊乱引起促炎性因子、趋化因子过度产生，可能加重炎性反应[17,18]。Th1和Th2细胞被认为分别在CD和UC的发生发展中扮演重要角色，涉及多种炎性因子，如TNF-α、IL-12、IL-23等[19]。近年来发现Th17细胞异常激活、Th17细胞与调节性T细胞表达失衡也是肠道炎症发生发展的另一个重要组成部分[20]。
1.1 以TNF-α为治疗靶点的生物制剂 以TNF-α为治疗靶点的生物制剂的出现，如英夫利西单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗通过改变IBD的整个进程，极大地提高了临床缓解率，改善了患者的生活质量，如降低了手术率和住院率，减少了激素依赖性，提高了黏膜愈合率。
（1）英夫利西单抗是一种抗TNF-α的单克隆抗体，在1997年首次报道其可用于诱导CD患者内镜下黏膜愈合。目前已被批准用于治疗CD和UC，其用量以5 mg/kg静脉滴注为标准。2008年和2019年我国也分别批准英夫利西单抗用于CD和UC的治疗。英夫利西单抗起效较为迅速，诱导缓解和维持缓解的效果肯定，但是其为人鼠嵌合单克隆抗体，存在着过敏、原发或继发失应答等问题[21,22]。
（2）阿达木单抗是一种抗TNF-α抗体的人免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）1单克隆抗体，CHARM临床试验显示，在第26周和第56周，阿达木单抗治疗组患者临床缓解率显著高于安慰剂组（47%∶17%，41%∶12%）。阿达木单抗已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准用于治疗CD和UC，于2020年在我国被批准用于治疗CD[23]。
（3）培塞利珠单抗是一种抗TNF-α的人源化peg化Fab'片段抗体，仅被批准用于治疗CD。MUSIC临床研究显示，与安慰剂治疗组相比，培塞利珠单抗治疗组患者临床缓解率在第2、4、6周均显著升高（33%∶50%，40%∶57%，53%∶68%）[24]。
（4）戈利木单抗是一种皮下注射的全人抗TNF-α的生物制剂，2015年其被美国FDA和EMA批准用于治疗激素和硫唑嘌呤治疗无效的难治性UC。PURSUIT-SC研究显示，与安慰剂组相比，经传统IBD药物治疗无效的中至重度UC患者接受戈利木单抗治疗后，其临床缓解率（6%∶18%）和黏膜愈合率（29%∶45%）均显著升高，患者生活质量评价得分明显改善[（14.8±31.3）分∶（27.0±33.7）分][25]。研究显示，戈利木单抗药物耐受性良好，安全性与其他抗TNF-α的生物制剂一致，但也会产生抗药物抗体[26]。
（5）AVX-470是一种牛源性的口服多克隆抗TNF抗体，目前正在研发中，用于治疗IBD。一项为期4周的双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究（NCT01759056），旨在评估AVX-470治疗临床活动期UC患者的疗效和安全性，36例UC患者连续口服AVX-470剂量分别为0.2、1.6、3.5 g/d或安慰剂连续4周，发现与安慰剂组相比，AVX-470能显著缓解UC患者的临床症状，在第4周时AVX-470不同剂量组和安慰剂组患者临床反应率、临床缓解率、内镜下缓解率分别为AVX-470 0.2 g/d组37.5%、0、0，AVX-470 1.6 g/d组16.7%、8.3%、8.3%，AVX-470 3.5 g/d组28.6%、14.3%、14.3%，安慰剂组11.1%、0、0，肯定了AVX-470在UC治疗中的疗效且无过敏和不良事件的报道[27-29]。
1.2 以IL-12/IL-23为靶点的生物制剂
（1）乌司奴单抗是一种单克隆IgG1抗体，靶向与IL-12/IL-23的p40亚基结合抑制肠黏膜下炎症的发生[30]。IL-12和IL-23是具有共同p40亚基的促炎性因子，IL-12（p35＋p40）可诱导Th1细胞分化，而IL-23可与转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）共同诱导Th17细胞分化，Th1和Th2细胞被认为分别在CD和UC的发生发展中扮演重要角色[31]。UNIT-1临床试验显示，相较于安慰剂组，乌司奴单抗治疗组患者8周后临床应答率和缓解率分别为（20.2%∶37.8%）和（7.3%∶20.9%）。UNIT-2临床试验结果为57.9%∶32.1%和40.2%∶19.6%。IM-UNITI研究基线时随机人群接受乌司奴单抗维持治疗，每8周1次和每12周1次组患者152周的临床缓解率分别为53.8%、50.9%[2]。进入IM-UNITI LTE的随机人群接受乌司奴单抗维持治疗，每8周1次和每12周1次组患者152周的临床缓解率分别为74.5%和73.1%，无激素缓解率分别为61.0%和54.5%。乌司奴单抗和安慰剂皮下维持治疗的安全性相似，未观察到剂量效应[32,33]。
（2）brazikumab（MEDI2070）是一种单克隆抗体，在一项评估brazikumab用于治疗经TNF-α生物制剂治疗失败的CD患者的Ⅱa期临床研究（NCT01714726）中，发现brazikumab治疗组患者临床缓解率显著高于安慰剂组（49%∶27%），brazikumab治疗组与安慰剂组患者总不良事件发生率比较差异无统计学意义（67.8%∶68.3%）[34]。
（3）risankizumab是具有IL-23抗体选择性活性的单克隆抗体，在一项评估risankizumab治疗中至重度CD患者疗效和安全性的Ⅱ期临床试验（BI 655066）中，证实接受risankizumab治疗的CD患者临床缓解率显著高于安慰剂组（31%∶15%），治疗组患者总不良事件发生率低于安慰剂组（77%∶82%）[35]。
（4）mirikizumab也是针对IL-23的p19亚基的单克隆抗体。在Ⅱ期研究中，mirikizumab在UC和CD患者临床症状的缓解和维持中均发挥重要作用。一项旨在评估mirikizumab治疗中至重度UC患者疗效和安全性的Ⅱ期临床试验（NCT02589665）中，证实50 mg和200 mg mirikizumab治疗组患者的临床缓解率、内镜下黏膜愈合率均高于安慰剂组（15.9%∶4.8%，22.6%∶6.3%）[36-38]。在另一项评估mirikizumab治疗中至重度活动期CD患者疗效和安全性的Ⅱ期临床试验（NCT02891226）中，证实200 mg和600 mg治疗组患者内镜下黏膜缓解率（6.5%、15.6%）显著高于安慰剂组（1.6%），其不良事件发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义。
1.3 以IL-13为靶点的生物制剂 细胞因子IL-13属于Th2细胞因子家族，激活Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）通路。tralokin-umab和anrunkinzumab是人源型抑制IL-13的抗体，其中一项旨在评估tralokinumab治疗中至重度UC患者疗效和安全性的Ⅱ期临床试验（NCT01482884）中，发现tralokinumab治疗组患者临床缓解率和黏膜愈合率均显著高于安慰剂治疗组（18%∶6%，P＝0.033；32%∶20%，P＝0.104），不良事件发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[39]。另一项Ⅱa期临床试验（NCT01284062）评估了anrunkinzumab在活动期UC患者中的疗效，证实anrunkinzumab治疗组患者临床缓解率和黏膜愈合率与安慰剂组比较差异均无统计学意义[40]。
1.4 以IL-17为靶点的生物制剂 司库奇尤单抗是针对IL-17α的单克隆抗体，然而一项旨在评估司库奇尤单抗治疗中至重度CD疗效的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT01009281）最终失败，结果显示：相比安慰剂组，司库奇尤单抗治疗组患者CD疾病活动度没有明显改变[41]。相反的是，另外一项针对IL-17α的单克隆抗体vidofludimus治疗IBD的临床试验（NCT00820365）显示，相比安慰剂组，经12周vidofludimus治疗结束后，14例CD患者中的8例（57.1%）和12例UC患者中的6例（50.0%）达完全缓解，且其药物耐受性良好[42]。
1.5 以整合素为靶点的生物制剂 整合素是一类介导细胞外介质和细胞之间相互连接的跨膜受体，在炎症性疾病中发挥重要作用。白细胞在受损肠道黏膜下异常聚集在IBD的发病机制中发挥至关重要的作用。促炎性因子，例如TNF-α和IL-1激活白细胞膜表面整合素后上调细胞内黏附分子-1、黏膜地址素细胞黏附分子的表达，导致已损伤肠道的血管内皮对于表达α4整合素的白细胞具有更高的黏附性，在加强免疫防御反应的同时，也加重了肠道组织的破坏。因此，阻断整合素介导的炎性反应可减轻肠道炎症，可作为重要的治疗靶点。
（1）维得利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过与定位于肠道黏膜MAdCAM-1结合抑制α4β7整合素，进而减轻黏膜下炎症[43]。美国FDA、EMA和我国均批准维得利珠单抗用于UC和CD的治疗。临床研究EudraCT、GEMINI 1、2、3及NCT00790933显示，维得利珠单抗在治疗UC和CD中发挥重要作用[44-46]。一项评估维得利珠单抗和阿达木单抗治疗中至重度UC疗效的临床试验（NCT02497469）显示，维得利珠单抗治疗组患者临床缓解率和内镜下缓解率均优于阿达木单抗治疗组（31.3%∶22.5%，39.7%∶27.7%）[47]。
（2）abrilumab是一种人源化单克隆IG2抗体，选择性与α4β7整合素结合，阻断其与黏膜定位的细胞黏附分子-1的相互作用[48]。一项旨在评估abrilumab治疗中至重度CD疗效的Ⅱb期临床试验（CDAI 220-450）显示，在给药后第4周和第8周，相比安慰剂治疗组患者的临床缓解率（27.0%、29.6%），单次皮下注射210 mg组患者临床缓解率显著升高（46.6%、46.6%）；皮下注射70 mg组患者临床缓解率分别为（43.2%、48.9%），证实相比安慰剂，abrilumab可缓解活动期CD患者的临床症状。另一项评估在中至重度UC患者中诱导和维持临床缓解的Ⅱ期多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究（NCT01694485）显示，相比安慰剂组，70 mg和210 mg治疗组患者在诱导8周后临床缓解率、应答率和黏膜愈合率均显著升高，其不良事件发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[49]。
1.6 以反义寡核苷酸为靶点的生物制剂 CD诱导的黏膜下炎症与多种相互作用的免疫信号通路的紊乱密切相关，TGF-β1缺失被认为是诱导CD发生的重要因素。Smad7是TGF-β1的关键调控因子，Smad7被证实在CD患者黏膜下过度表达，过度表达的Smad7抑制TGF-β1的表达，促进CD的发生发展[50]。反义寡核苷酸是一种短的核苷酸片段，选择性地与特定的RNA或DNA结合，抑制其转录或翻译，从而控制炎症和肿瘤的进展，为IBD提供了新的治疗理念。
GED-0301（mongersen）是一种反义寡核苷酸，通过与Smad7蛋白编码区结合，阻止其下调抑制Smad7蛋白表达，因此促进TGF-β1的表达，缓解黏膜下炎症。与既往GED-0301可缓解临床活动期CD的报道不同的是[51,52]，GED-0301在最终的Ⅲ期临床试验（EudraCT Number：2011-002640-27）中证实，在第12周和52周时，GED-0301治疗组患者内镜下缓解率和临床反应率与安慰剂组相比差异均无统计学意义[53]。目前尚无任何临床数据显示GED-0301在UC治疗中发挥作用。
02
治疗炎症性肠病的小分子药物
2.1 以整合素为靶点的小分子药物
（1）AJM-300是一种以整合素α4β7和α4β1α4为靶点，具有高度特异性的整合素靶点拮抗剂，可抑制淋巴细胞整合素与炎症内皮细胞表达的黏附分子的结合[54]。一项为期8周评估AJM-300在中至重度UC患者中诱导和维持临床缓解期双盲、安慰剂、对照的Ⅱ期临床研究（JapicCTI-132293）中，发现AJM-300较安慰剂能显著改善UC患者的临床症状，在8周时AJM-300组和安慰剂组患者临床反应率、临床缓解率、黏膜愈合率分别为62.7%∶25.5%、23.5%∶3.9%、58.8%∶29.4%，且并未观察到严重的不良事件[55]。此外，AJM-300在缓解CD症状中也发挥重要作用，一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验评估了AJM-300治疗CD的疗效、安全性和剂量反应，研究显示：AJM-300可缓解CD患者的临床症状，与安慰剂组相比，其克罗恩病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）评分显著降低，240 mg治疗组患者最终临床缓解率为50%，且其不良事件发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[56]。
（2）PTG-100是一种选择性口服α4β7整合素拮抗剂，正在研发用于治疗中重度UC。在结肠炎动物模型中证实PTG-100阻断肠道T细胞的转运，其效力和选择性与已获批的维得利珠单抗相似。一项旨在评估PTG-100治疗中至重度UC患者的安全性和有效性的Ⅱb期多中心、安慰剂对照临床试验（NCT02895100）正在进行中。总之，PTG-100也是一种值得关注的治疗IBD的新药[57]。
2.2 以JAK为靶点的小分子药物 JAK家族由4种细胞内酪氨酸激酶构成：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。一旦与其受体结合，引起JAK磷酸化导致下游激活STATs，调节炎性细胞因子基因的表达。多种细胞因子通过激活JAK1/JAK3共同参与到调节适应性免疫应答中，包括成熟B细胞和Th1、Th2、Th17细胞分化。研究发现，在IBD中，IL-13通过激活JAK1、JAK2或TYK2信号通路实现破坏肠道黏膜屏障功能。因此，阻断JAK可以有效阻断慢性肠道黏膜的炎症。
（1）一项Ⅱ期临床试验（NCT01959282）将219例中至重度UC患者随机纳入peficitinib治疗的不同剂量组以评估其安全性和疗效。在peficitinib治疗第8周时，相比安慰剂组（39.5%、7%、18.6%），不同peficitinib剂量治疗组患者临床反应率、临床缓解率、黏膜愈合率分别为：25 mg每日1次组（34.1%、15.9%、20.5%）、75 mg每日1次组（54.5%、15.9%、29.5%）、150 mg每日1次组（54.5%、27.3%、45.5%）、75 mg每日2次组（54.5、15.9%、36.4%）。证实peficitinib干预可缓解UC患者的临床症状，但其不良事件发生率也随peficitinib用量的增加而升高[58]。
（2）托法替布是一种口服小分子药物，主要抑制JAK2/JAK3。已获美国FDA和EMA批准用于治疗中重度UC[59-61]。其机制为：通过黏附在JAK激酶结构域的三磷酸腺苷结合点抑制JAK的磷酸化和随后STAT的激活，减少细胞因子的产生，减轻免疫反应[62]。在OCTAVE中，无论UC患者既往是否接受过抗TNF相关生物制剂的治疗，托法替布都被证明在诱导和维持患者临床缓解期中具有显著作用，且美国FDA已经批准托法替布用于中重度UC和极重度UC的治疗。然而，没有证据显示托法替布在CD治疗中发挥作用[63]。
（3）filgotinib是一种高度选择性的JAK1抑制剂，其治疗中重度CD患者的疗效和安全性已在随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期FITZROY试验中得以证实，目前Ⅲ期试验Diversity仍在评估中。filgotinib也正在进行Ⅲ期临床试验，以评估其诱导和维持治疗中重度UC患者的有效性和安全性[64,65]。
（4）ABT-494是另一种口服JAK1选择性抑制剂，一项多中心、随机、双盲研究（CELEST Study）[66]，在治疗对抗TNF-α生物制剂无反应或不能耐受的中重度CD患者中显示：相比安慰剂组，ABT-494治疗组患者临床缓解率和内镜下黏膜愈合率均显著升高。此外，ABT-494用于重度UC的诱导和维持治疗的研究仍在进行中[67,68]。
2.3 鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂 鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1 phosphate，S1P）是一种来源于生物活性膜的溶血磷脂信号代谢产物。S1P与T细胞和其他细胞类型上的5个G蛋白偶联受体相结合，实现调节细胞分化、迁移、增殖，T细胞和B细胞运输等生物过程。鞘氨醇-1-磷酸1受体（sphingosine-1phosphate 1 receptor，S1P1R）表达于B淋巴细胞、T淋巴细胞、树突状细胞和内皮细胞，在控制慢性炎症和淋巴细胞由外周血淋巴器官释放中发挥作用。由于IBD的特点是自身反应性B淋巴细胞和T淋巴细胞在黏膜下的聚集，抑制S1P1R可改善IBD的临床症状。以上证据都暗示S1P通路可作为治疗IBD的靶点。
（1）etrasimod（APD334）是一种特异性选择S1P1、S1P4和S1P5的口服S1P1R调节剂。动物实验研究表明，etrasimod在小鼠结肠炎模型中减少血液淋巴细胞的产生，减轻由CD4+CD45 RBhigh T细胞介导的肠道黏膜炎症。一项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照试验（OASIS）显示，相比安慰剂治疗组，etrasimod治疗组显著改善UC患者梅奥诊所评分（0.99分，90%CI：0.30～1.68，P＝0.009）和内镜下黏膜病理改变（41.8%∶17.8%），总不良事件发生率略高于安慰剂治疗组（56%∶50%）[69]。目前etrasimod有多项临床研究已进入Ⅲ期，评估其在UC活动期患者中诱导和维持缓解期等方面的疗效[70-72]。
（2）ozanimod是一种选择性的S1P1和S1P5激动剂，对S1P2、S1P3和S1P4无选择活性。其在IBD动物模型中展示出治疗IBD的潜能。与基础实验一致，在TOUCHSTONE临床试验的几个亚组患者中，包含疾病持续时间较长且疾病活动度较高的患者，1 mg ozanimod在诱导和维持UC患者32周后各评估指标均优于安慰剂组，但其安全性还有待进一步研究。对其用于CD的治疗，一项多中心临床试验（STEPSTONE）显示：相比安慰剂组，在ozanimod治疗CD患者的第12周其组织病理明显改善。目前用于评估ozanimod在诱导和维持活动期CD疗效和安全性的Ⅲ期临床试验还在进行中[73]。其应用前景有待进一步证实。
（3）laquinimod是一种口服免疫调节剂，结肠炎实验模型的临床前研究表明，laquinimod对抗原呈递细胞和T细胞有直接抑制作用，可诱导促炎性因子，如TNF-α和IL-1下调。此外，laquinimod可增加T淋巴细胞和B淋巴细胞中的抗炎因子白介素-10和TGF-β，从而抑制免疫活性并修复黏膜屏障。一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期随机临床试验（NCT00737932）评估了增加laquinimod口服剂量对CD患者的安全性、耐受性和有效性的影响。共117例活动期CD患者接受不同剂量的laquinimod治疗，相比安慰剂组，0.5 mg laquinimod治疗剂量组患者临床缓解率、临床反应性均显著升高（48.3%∶15.9%，55.2%∶31.7%）[74]。
（4）amiselimod是一种选择性的S1P1调节剂，已经在中重度CD中进行了研究。一项Ⅱ期、前瞻性、随机、安慰剂对照临床试验（NCT02378688）显示：活动期的CD患者接受持续14周0.4 mg amiselimod治疗后，相比安慰剂组，其临床症状和相关疾病活动指标并没有明显改善，不良事件显著增多[75]，目前相关的临床试验仍在进行中，疗效和安全性仍有待验证。
（5）芬戈莫德是一种非选择性S1PR调节剂，与S1P结构相似，是S1PR的拮抗剂。目前暂时没有其用于人类临床试验的记录，但在IBD动物模型中，其发挥了缓解结肠炎症的作用，芬戈莫德目前主要用于系统性硬化症的治疗[76]。
03
总结
随着对IBD发病机制研究的深入，针对免疫靶点的生物制剂和小分子药物的种类也更为丰富，不同程度上提高了IBD患者的临床缓解率，降低了复发率和手术率，从而改善了患者的生活质量。然而由于IBD的发病机制尚未完全清楚，目前应用中和实验中的药物仍需要多中心、大样本的随机对照试验进一步观察[77]，特别是在我国IBD人群中的真实世界应用，做到个体化治疗，同时关注生物制剂和小分子药物的不良反应，关注药物经济学，使得我国IBD患者获益。
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