作者：李 燕，刘大军

[摘 要] 当心室容量负荷或压力负荷增加时，首先分泌 pre-proBNP，随后形成 proBNP，proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的 BNP 和无生物活性的 NT-proBNP。BNP是32个氨基酸残基组成的多肽，主要由心脏分泌，是利尿钠肽家族的一员。NT-proBNP是一个直链结构，是失去生物活性的76个氨基酸片段。目前这两个指标已广泛应用于普通人群以及慢性肾脏疾病患者心血管风险的辅助诊断和预后评估。虽然BNP、NT-proBNP的检测水平受其他因素干扰，但其作用不只仅仅局限于评估心血管风险，本综述旨在总结国内外目前对于BNP、NT-proBNP的研究状况及进展。

[关键词] 氨基末端B型利钠肽；脑钠肽；慢性肾脏疾病；心血管风险

作者单位：中国医科大学附属盛京医院肾脏内科，辽宁 沈阳 110004

0 引言

慢性肾脏疾病患者的心血管病发病率远远高于普通人群。当心室容量负荷或压力负荷增加时，首先分泌 pre-proBNP，随后形成 proBNP，proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的 BNP 和无生物活性的 NT-proBNP。BNP是32个氨基酸残基组成的多肽，主要由心脏分泌，是利尿钠肽家族的一员。NT-proBNP是一个直链结构，是失去生物活性的76个氨基酸片段。在慢性肾病患者中，BNP、NT-proBNP对心力衰竭的诊断和预后非常重要。此外，BNP、NT-proBNP的作用不局限于心血管风险的辅助诊断和预后评估。本文对BNP、NT-proBNP的研究进展进行综述。

1 BNP、NT-proBNP的结构与代谢

钠脑肽(Brain natriuretic peptide，BNP)是由心室分泌的一种神经激素，人体血浆中的BNP是含有特异性环状结构的32 肽(图1)，有1个由二硫键连接2个半胱氨酸组成的含17-氨基酸残基的环状中心结构[1-2]。BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中以心脏含量最高[3]。心脏内BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量较左心房多，而在心室肌内储存较少。这是因为BNP前体并不储存在心室中，只有当心室壁张力升高时才刺激BNP基因高表达，合成大量BNP分泌入血。心肌缺血、损伤、坏死以及压力过重等会刺激BNP的合成与分泌。BNP的清除主要通过2条途径：①通过C受体介导将BNP内吞入胞内，再由溶酶体酶降解；②由中性肽链内切酶对BNP降解，此酶在肺脏及肾脏中浓度较高[4]。NT-proBNP是1个直链结构，是失去生物活性的76个氨基酸片段[2]。BNP与NT-proBNP产生的比例是1∶1。NT-proBNP主要由肾小球滤过清除[5]。有研究表明，BNP与估计的肾小球滤过率之间的相关性系数(r)为-0.20，NT-proBNP与eGFR的相关性更强(r=-0.60)，并且受正常的年龄相关肾功能下降的影响[2]，表明NT-proBNP受肾功能影响更明显。与BNP比较，NT-proBNP的半衰期更长，为60～120 min，而BNP的半衰期约为20 min。因此，与NT-proBNP比较，BNP反映的心血管事件更实时。然而，临床上多数患者就诊时已发作不止20 min，此时NT-proBNP便体现其优势，且其在血液中的浓度高于BNP，稳定性更强，更易检测，送样的时间更加充分[6]。

图1 BNP、NT-ProBNP的结构

2 BNP、NT-proBNP对心力衰竭及多种疾病的作用及研究进展

心力衰竭是全球最多见死亡原因之一[7]。BNP、NT-proBNP在21世纪初先后引入我国后，作为常用的标志物评估患者心功能，目前是世界范围内公布的指南中列出的心脏病生物标志物[8]。患者发生心力衰竭时，随着病情的严重程度增加，其心脏容量负荷或压力负荷也会增加，血中BNP的浓度相应增高，所以BNP水平在心力衰竭患者中会随着疾病严重程度的增加而增加[9]。因此，BNP是诊断心衰较为敏感的指标，并且可以独立预测左心室舒张末期压力升高状况，可以作为一个更好地预示心衰状况的指标。2004年美国专家共识中也肯定了NT-proBNP的价值，NT-proBNP<300 pg/ml可排除心衰，其阴性预测值为99%[10]。在2016年5月佛罗伦萨举行的欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭协会(HFA)大会上提出的最新指南提示的慢性心衰的诊断算法中，BNP及NT-proBNP的升高是不可忽视的一步[11]。Garg等[12]研究组收集谢菲尔德心力衰竭(SHEAF)登记处(222349P4)存在疑似心衰的症状，对NT-proBNP>400 pg/ml、左心室功能可且超声心动图排除标准为任何类型的心衰的患者资料进行分析，得出NT-proBNP>627 pg/ml加之NYHA分级可以识别死亡风险最大的患者。结果表明，NT-proBNP不仅在超声心动图未提示心力衰竭时就能早期识别心力衰竭，还能预测预后。对于儿童来说，BNP对心力衰竭的临床严重程度和疾病进展仍有较高的诊断价值[13]。此外，研究表明，BNP及NT-proBNP的死后检测仍能反映患者生前的心功能状态[14-15]，为心源性猝死的法医学鉴定提供了新的思路。另外，Qin等[16-17]研究表明，BNP及NT-proBNP不仅可以诊断心功能不全，还可以判断患者的预后，BNP及NT-proBNP在药物治疗前的水平越高，患者预后越差。

BNP及NT-proBNP除了可以评估心血管风险，还可作为评估多种疾病的标志物；有学者通过动物模型研究得出，BNP与血清三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)呈负相关关系，得到BNP作为心脏甲状腺激素功能的新的生物标志物[18]。肝硬化患者常有液体超载，有学者对此做了相关研究，得出BNP还可作为评判肝硬化患者严重程度的标志物，也可用来预测及评估终末期肝病[19]。近期有学者通过对245例75岁以上的ICU住院患者进行前瞻性观察研究，发现NT-proBNP可以作为独立的死亡预测因子[20]，并认为早期测定NT-proBNP是预测TIA预后的一种简单而有用的方法。Mukaida等[21]通过对1 050例常温体外循环(CPB)瓣膜手术患者进行回顾性研究，得出BNP可以预测瓣膜手术后住院死亡率的结论。Khan等[22]对123例进行血管手术的患者采用随机双盲对照试验，结果表明，NT-proBNP升高的患者心肌损伤发生率更高，住院时间更长，BNP可以预测不良结果。

3 BNP、NT-proBNP对慢性肾脏疾病患者心力衰竭的临床评价

BNP、NT-proBNP代谢均受到肾功能的影响，NT-proBNP主要通过肾小球滤过代谢，因此受到的影响更大。慢性肾脏疾病患者肾功能可能有不同程度的损害，因此，BNP、NT-proBNP在评估慢性肾脏疾病患者心功能情况时可能受到肾功能的影响[23-24]。然而，BNP、NT-proBNP对于慢性肾脏疾病患者心血管风险仍有一定的诊断能力。LIX等[25]研究针对慢性肾脏疾病的非透析患者，通过相关分析确定BNP、COP水平等生化指标对颈动脉超声心动图和心血管病病史的影响，认为BNP可作为评估非透析CKD患者动脉粥样硬化的敏感生物学指标[25]。BNP不仅在CKD非透析患者中可作为评价心血管风险的指标，在慢性肾脏疾病透析患者中对于心血管风险也是有一定预测作用。有学者通过研究接受腹膜透析的终末期肾病(ESRD)患者，得出BNP可强烈预测ESRD患者CVD死亡率的结论[26]。Nalcacioglu等[27]采集了35例透析前、透析中、透析后患儿的数据，采用多频生物阻抗和NT-proBNP测定容量状态，超声心动图评价左心室结构和功能，结果表明，NT-proBNP可用于评价慢性肾脏病人群的心血管状态，并且认为在CKD早期开始，定期监测NT-proBNP水平对于发现高危患者的早期心血管事件和尽早采取预防性干预可能是必不可少的。此外，有研究显示，NT-proBNP可用于CKD患者心力衰竭的诊断[28-29]。以上研究都是单独对慢性肾脏疾病患者中BNP或NT-proBNP进行研究，结论是两者可用于慢性肾脏疾病患者心血管风险的评价。有报道，对患有肾小球疾病的慢性肾脏衰竭成人患者，NT-proBNP和BNP水平升高阈值与慢性肾脏衰竭患者CV和全因死亡率增加相关[30]。还有研究通过对2 729例患者同时进行BNP和NT-proBNP检测，表明BNP和NT-proBNP 在慢性肾脏疾病患者心力衰竭的诊断中有一定的意义[31]。

慢性肾脏疾病终末期要采用肾脏替代治疗。近年来，尽管血液透析技术取得了很大进步，心血管疾病仍然是维持性血液透析患者的主要并发症和首位死亡原因[32]。已进行血液透析的患者是否可以应用BNP、NT-proBNP评价正在研究中。有报道，接受常规透析的终末期肾病患者BNP水平升高，可反映血液透析患者左心室损害[33]。也有研究显示，BNP可以评估血液透析患者心脏状态[34-35]。Chen等[36]对306例维持性血液透析患者进行前瞻性研究，结果表明，对于射血分数(EF)>50%的维持性血液透析患者，NT-proBNP的最佳界值为5 666 pg/ml，其敏感性为78.5%，特异性为43.9%。该研究不仅表明NT-proBNP可以评价透析患者心功能，还提出了最佳界值。Sundqvist等[37]对43例4期及5期慢性肾脏疾病且采用肾脏替代治疗的患者进行5年随访，结果表明，在肾脏替代治疗的各个时间点，BNP和NT-proBNP对预测CKD患者4期和5期的肾脏替代治疗的预后均有一定价值，此外，NT-proBNP在预测心血管事件方面也有价值。上述研究表明，对已经进行肾脏替代治疗的患者，BNP、NT-proBNP仍然是有意义的。

4 结论与展望

BNP、NT-proBNP可作为包括老人、儿童甚至法医学上的患者诊断心力衰竭的标志物，而且对于慢性肾脏疾病患者，无论其是否行肾脏替代治疗，BNP、NT-proBNP对其心力衰竭的诊断和预后都有非常重要的意义。目前，需要进一步研究及探讨不同肾功能状况下BNP、NT-proBNP对心脏功能评价的意义，特别是在排除干扰后，两者在精准评价慢性肾脏疾病患者心功能上的作用。

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Current research situation and progress of BNP and NT-proBNP

LI Yan,LIU Da-jun

(Department of Nephrology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract] When the ventricular volume load or pressure load increases,pre-proBNP is first secreted,and then proBNP is formed.ProBNP is cleaved under the action of endonuclease into BNP which is beneficial to sodium,diuresis,vasodilation and other biologically active BNP and non-biologically active NT-proBNP.BNP is a polypeptide composed of 32 amino acid residues,mainly secreted by the heart,and is a member of the natriuretic peptide family.NT-ProBNP is a linear structure,which is a fragment of 76 amino acids that loses biological activity.At present,these two indicators have been widely used in the auxiliary diagnosis and prognosis assessment of cardiovascular risk in the general population and in the patients with chronic kidney disease.Although the detection levels of BNP and NT-proBNP are interfered by other factors,their role is not limited to assessing the cardiovascular risk.This review aims to summarize the current research status and progress of BNP and NT-proBNP at home and abroad.

Key words：Amino-terminal B-type natriuretic peptide;Brain natriuretic peptide;Chronic kidney disease;Cardiovascular risk

收稿日期：2021-01-08

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.202112018