低血磷性佝偻病/骨软化症临床异质性强，但当患者具有典型的佝偻病/骨软化症的表现，同时存在低磷血症和明确的家族史时，即可作出初步的临床诊断。进一步进行分子诊断，对制定精准治疗方案、判断疾病预后、临床随诊及产前诊断均至关重要。

低血磷性佝偻病/骨软化症在儿童期和成年后临床表现不尽相同，病情严重程度有异，由于疾病的外显率不同，导致甚至在同一家系成员之间的表型差异。

儿童期主要表现为佝偻病，典型的三联征：（１）低磷血症；（２）下肢畸形；（３）生长缓慢。

该疾病临床表现轻重不一，轻者仅有低磷血症而无任何骨骼异常。患者常于幼儿起病，１岁前出现枕秃，鸡胸、肋串珠。学步迟缓，步态不稳，四肢短小畸形，下肢畸形，膝内翻、膝外翻或髋内翻。长骨干骺端膨大，出现手足镯征。生长缓慢、身高低于正常同龄儿童。部分患儿伴有囟门关闭延迟及牙齿发育异常，主要表现为出牙延迟甚至牙齿缺失，非龋牙脓肿、釉质缺损、牙髓腔扩大和长冠牙。极少数患儿表现为听力减退、小脑扁桃体下疝等。

成年期主要为骨软化症的表现，包括身材矮、下肢畸形、骨骼痛、假性骨折、关节退行性变及关节炎、肌腱韧带钙化（附着点病），椎管狭窄是一种罕见且严重的晚期并发症，在部分病例中与脊柱纵韧带骨化有关，可致剧痛并严重影响日常活动能力。部分患者反复牙周脓肿和牙齿脱落、听力减退。

XLH、ADHR和ARHR的临床表现相似，其中ADHR部分患者起病隐匿，有自发缓解的趋势。ADHR临床表型的出现与患者的血清铁水平相关，因此该类疾病在女性中发病率较高，常出现在女性月经初潮、孕产期或围绝经期。ARHR的主要临床表现与XLH相似，但在婴儿时期很难发现，常于幼儿期或成年以后发病，并可能伴有颅骨硬化、广泛骨硬化或全身动脉硬化特殊表现。

肿瘤性骨软化症绝大多数成人起病，主要表现为较严重的四肢无力、行走困难、骨痛、身材变矮、驼背畸形等，容易合并骨折或牙齿脱落。部分患者表现为范可尼综合征样表现，但几乎不出现肾小管酸中毒。

其他几种类型综合征性的低血磷性佝偻病/骨软化症，如 McCune-Albrigh综合征、线样表皮痣综合征、面骨发育不良（OGD） 和低血磷性佝偻病合并甲状旁腺功能亢进症均极为少见，但均会表现为特殊的皮肤或骨骼异常，在临床上容易辨别。

血磷水平显著降低，血钙正常或偏低，尿磷增加，肾磷阈降低，血碱性磷酸酶（ALP）水平升高，PTH可正常或轻度升高，1,25（OH）2D常较低（见于FGF23相关性低血磷性佝偻病患者），25羟维生素Ｄ（25OHD）可正常或偏低，血浆FGF23水平升高。

值得注意的是，出生后３~４个月内，血清磷酸盐水平可能在正常范围内。应通过计算肾小管磷酸盐最大重吸收量与肾小球滤过率之比（TmP/GFR）评估是否存在肾性失磷。对于磷酸盐摄入量不足或肠道吸收功能受损（可能是由尿磷酸盐水平低造成的）患者，在其血清磷酸盐水平恢复正常之前，TmP/GFR可能存在假性降低。

尽管血浆FGF23水平普遍升高，但在合并低磷血症时，FGF23水平正常并不能排除低血磷性佝偻病，而应解释为不适当之正常。另外，其他因素亦可影响FGF23水平， 尤其是应用磷酸盐和维生素Ｄ治疗后。因此，FGF23水平对于未经治疗的患者最有价值。

TIO患者可伴有尿氨基酸、尿蛋白阳性或尿糖阳性等范可尼综合征的表现。由于ADHR患者病情活动程度可与铁缺乏相关，建议完善血常规、外周血涂片、血清铁、铁蛋白等指标检查。HHRH患者尿钙水平显著增加。

佝偻病性病变的特征是在长骨干骺端，骨骺的生长板增厚膨出，干骺端增宽似杯状。骨骺端骨小梁紊乱、稀疏粗糙，边缘不齐，呈毛刷样（图1）。骨骼的承重力减弱，长骨弯曲畸形，形成膝内翻或膝外翻。XLH的皮质骨常有增厚，且缺乏骨吸收特征。膝、腕和（或）踝关节的局部X线影像通常足以确诊佝偻病。骨骼畸形主要累及下肢（图2）。

注：X线表现有干骺端增宽，生长板增厚，长骨骺端模糊，呈毛刷征
图1 XLH儿童的腕部和双膝Ｘ线片

成人可能表现出不同于儿童的影像学特征，骨质稀疏模糊，呈磨玻璃状。容易出现骨骼畸形，有膝内翻或膝外翻，髋臼内陷骨盆呈三叶状，椎体上下缘呈双凹变形。成人XLH 患者常表现为脊椎、髋和膝关节早发骨性关节炎（关节边缘骨赘或关节软骨变薄）和（或）附着点病（ 例如：韧带附着点部位骨增生或韧带钙化）。骨软化症相关骨折在成年人中较为罕见，但假性骨折在成年人中却时常可见。最具特征性的是假骨折，一种条状透明区称为LOOSER区，一般呈对称性分布。

注：X线表现为严重的下肢畸形，长骨的干骺端膨大，胫骨和腓骨严重扭曲
图2 XLH儿童双侧小腿X线正位片

HHRH患者超声检查可能发现泌尿系结石。

对于肿瘤性骨软化症患者，明确定性诊断后应进一步完善生长抑素受体显像、68Ga-DETATATE-PET/CT检查以寻找肿瘤病灶，对于有阳性发现的局部病灶，应进一步行CT、MRI等影像检查以明确定位诊断。

有典型的Ｘ连锁显性遗传家族史应首先建议进行PHEX基因的检测，其他起病较早，或未发现明确的TIO 证据者，推荐进行PHEX、FDF23、DMP1、ENPP1、SLC34A3 等基因筛查，明确是否存在以上致病基因所致的遗传性低血磷性佝偻病。

上述基因筛查阴性时，可进一步行高通量测序（NGS），可为70%~90%的病例提供确切的阴性或阳性结果。XLH患者部分存在PHEX基因的大片段缺失或插入突变，建议采用多重连接探针扩增（MLPA）检测。

低血磷性佝偻病/骨软化症的诊断一般可以通过典型的佝偻病/骨软化症的临床表现、低磷血症或TmP/GFR降低、血碱性磷酸酶水平升高和典型的骨骼佝偻病或骨软化症的影像学特征作出诊断。乏力、步态摇摆、上台阶困难等低磷血症的表现往往是低血磷性佝偻病/骨软化症的重要临床线索。

诊断低血磷性佝偻病/ 骨软化症时需除外由于营养缺乏（维生素Ｄ缺乏）或维生素Ｄ代谢异常所导致的佝偻病/骨软化症，此类患者通常会以低钙血症为主要特征，血磷仅为轻度降低。需要注意部分低血磷性佝偻病/骨软化症患者可能同时存在维生素Ｄ缺乏。

一旦确诊低血磷性佝偻病/骨软化症，下一步应进行低磷血症病因的鉴别。低磷血症同时合并有TmP/GFR降低，提示存在肾小管磷重吸收障碍，多数的遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症属于此种类型，包括XLH、ADHR、ARHR、HHRH、TIO和其他综合征性低血磷性佝偻病/骨软化症。XLH、ADHR、ARHR和TIO的临床表现相似，可根据病史和家族史等予以鉴别。其中XLH最为常见，大约占比80%~90%，约半数患者具有典型的Ｘ连锁显性遗传的家族史，另半数可能系新发突变；ADHR病情相对较轻、隐匿起病、有自发缓解的趋势、发病多数与缺铁有关，常见于女性月经初潮、孕育期或围绝经期。TIO多见于成人，不具有明确的家族史，低磷血症和骨软化症的病情相对较重。HHRH会有特征性的高尿钙或肾脏及泌尿系结石，有助于作出鉴别诊断。

肠道磷吸收减少和磷向细胞内转移过多所导致的低磷血症，多数通过伴随疾病病史可以作出临床判断，多数为短期的或一过性的，也较少导致佝偻病/骨软化症。自幼起病的成人低血磷性佝偻病/ 骨软化症患者会表现为脊柱和关节活动僵直、骨骼X线片提示骨质增生、附着点病、脊柱呈竹节样改变和椎管狭窄等，临床上可能被误诊为强直性脊柱炎、骨性关节炎和脊柱退行性疾病等，应注意鉴别诊断。

低血磷性佝偻病/骨软化症的诊断和鉴别诊断流程见图3。

图 ３ 低血磷性佝偻病的诊断流程