治疗骨髓纤维化的新药(骨髓纤维化 新药)

这是上海交通大学医学院附属瑞金医院吴文主任医师在海上名医大讲堂的直播精选内容。

原发性骨髓纤维化（PMF），是造血干细胞异常所致的克隆性骨髓增殖性疾病。平时我们说的BCR-ABL阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤，也就是说MPN，它里面包含了三种疾病：除了我们今天要介绍的原发性骨髓纤维化，还包括了真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET)。

原发性骨髓纤维化的年发病率大概是0.5/10万-1.5/10万，主要的发病人群是老年人，中位诊断年龄是65岁。PMF的患者，他的生存期从几个月到数十年是不等的，如果是在纤维化期的，也就说是明显期的PMF患者，他的中位生存期大概3-7年。而纤维化前期的PMF患者15年生存率可达到59%。在整个慢性骨髓纤维化的过程中，MF患者必须要进行骨髓和外周血象的监测。在这个监测的过程中，如果原始粒细胞数达到了10%-19%，提示这个疾病进入了加速期。当骨髓或者外周血原始粒细胞大于等于20%，这个疾病提示是发生急性白血病的转化。

中国骨髓纤维化患者病情是什么特点呢？相对来说病情比较重，这一群病人里面78%的患者是原发性骨髓纤维化，22%的患者是继发性骨髓纤维化。继发性的骨髓纤维化是继发于真性红细胞增多症，或者是继发于血小板增多症。中国的患者在就诊时大多数已经是处于一个中危或者高危的阶段。50%的患者脾脏大小为肋缘下15CM，而且大部分是有脾肿大的症状。50%的患者在就诊的时候出现了贫血的症状，血红蛋白水平是小于99g/L的。

骨髓纤维化患者主要是有三大症状。这三大症状：一是脾肿大引起的症状，和脾肿大相关的。第二类是全身体质症状，包括瘙痒、低热、体重下降。第三类症状是因为贫血和血细胞减少引起的相关症状。

就诊的时候，血常规里面提示大部分病人，有55%的患者已经出现了贫血情况。少部分患者是伴有白细胞增多和血小板减少，但是也有部分患者可以表现为血小板增多或者白细胞减少。

贫血或者血细胞减少，对患者造成哪些影响呢？通常来说，贫血会导致乏力、心动过速、呼吸困难、头晕、胸痛、皮肤黏膜苍白，这主要是贫血的症状。血小板减少可以导致凝血困难和出血的情况。白细胞减少患者相对来说比较容易出现感染和发热的情况。

骨髓纤维化的治疗：常规治疗和新型靶向药物芦可替尼

目前来说，骨髓纤维化的治疗有哪些方法呢？其实治疗都是围绕着这些症状和体征来开展的。对于贫血，目前来说，我们主要的治疗手段有糖皮质激素、雄激素、促红细胞生成素以及免疫调节剂。这是针对贫血的一些治疗。对于脾肿大的治疗主要是有羟基脲、芦可替尼、脾切除或者是局部的脾区照射。对于体质性症状，患者体质性症状严重的话，主要还是芦可替尼的治疗。对于非肝脾内的造血，就是说髓外造血，我们可以低剂量病灶局部放疗。如果预估患者的生存时间短，而且符合移植条件，能够找到移植相关的配型，经过慎重的权衡利弊以后，可以选择干细胞的移植。

对于脾肿大的药物治疗，我们可以分成传统药物治疗以及新型的靶向治疗。在我国治疗有症状的脾脏肿大的首选药物是羟基脲，但是羟基脲的有效率只有40%。如果羟基脲没有效，也可以改用其他降细胞的药，包括干扰素。但是这些药物对脾肿大的治疗效果都是相对有限的。

我们再看一下新型的靶向药物芦可替尼。芦可替尼是直接作用于骨髓纤维化发病机制的关键部位，它抑制了JAK-STAT这条通路上的问题，是我国目前唯一的一款口服的靶向药。无论是国内，还是国外的指南，都推荐症状性的脾肿大的患者可以接受芦可替尼治疗。

芦可替尼治疗是针对PMF的发病机制。因为PMF的患者是JAK/STAT这条通路异常活化。芦可替尼主要是起到了抑制这条通路上的异常活化，产生药物的治疗作用。芦可替尼治疗骨髓纤维化显示是一个相对能够快速起效，而且能够显著缩脾的药物。COMFORT的资料显示，芦可替尼治疗3个月后就可以看到明显的缩脾效果。缩脾的疗效好，对患者的生存来说也越好。全球的一项开放性研究显示，如果是芦可替尼治疗，缩脾效果能够大于等于50%的患者，相比较那些缩脾体积小于25%的患者，他的生存期明显地延长。所以我们说缩脾效果越好的患者，他的生存期也是越好。

对于骨髓纤维化患者来说，首先确诊了以后，必须要进行一个分层治疗，主要是分成低危、中危-1、中危-2/高危。对于低危的患者，如果是没有症状的，可以观察或者是进入临床试验。如果是有症状的患者，可以用芦可替尼干扰素、羟基脲或者是临床试验。中危-1的患者，可以用芦可替尼，或者是进入临床试验。当然有一部分患者也可以进行观察，也有部分患者可以进入干细胞移植的状态。

芦可替尼在治疗的过程中，我们需要监测一些什么项目？在开始治疗前要进行血常规的检查，当然还有其他的一系列检查需要做。但是在整个治疗的过程中，血常规是需要密切监测的。其他还包括肝肾功能。在开始治疗前，血细胞的检查包括白细胞、血小板和红细胞的分类计数。治疗的第一个月里面，也就是说治疗的前四周里面，每周监测一次血常规。治疗一个月以后，是建议2-4周监测一次，直到芦可替尼的剂量达到稳定。根据临床需要，之后我们可以进行随访。随访可以是一个月一次进行监测，医生会根据这个病人情况告知患者监测的频率。

异基因造血干细胞移植

对于中危-2和高危的患者，如果适合骨髓移植的，直接进入干细胞移植的准备阶段，接下去就是进行移植。不适合骨髓移植的，可以进行芦可替尼的治疗。不适合骨髓移植或者是仅仅有症状性的贫血，也可以用一些改善贫血的药物，譬如达那唑、雄激素、免疫调节剂，比如说来那度胺、沙利度胺、波尼松，也可以参加临床试验。这个是NCCN，美国的最新指南推荐。

异基因干细胞移植是目前唯一可能治愈PMF的一个治疗方法。但是这个治疗方法有相当高的治疗相关死亡率以及罹病率。常规强度预处理的干细胞移植患者，一年治疗的相关死亡率是30%，总体的生存率大概是50%。骨髓纤维化的病人是不是做异基因干细胞移植，是需要权衡的。符合移植条件的病人，可以慎重地进行考量。

吴文：主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院

血液科转化医学病房主任

擅长：血液恶性肿瘤，慢性骨髓增殖性肿瘤（骨髓纤维化、红细胞增多症、血小板增多症），贫血及血小板减少症。

关注海上名医，精准导医，智慧养生