怎样治疗as(怎样治疗阿斯伯格症)

靶向细胞因子治疗中，我们已有哪些收获与经验教训？

中轴型脊柱关节炎（axSpA）是以中轴及关节周围组织慢性进展性炎症为主要表现的一组自身免疫性疾病，包括强直性脊柱炎（AS）和放射学阴性axSpA（nr-axSpA）。在其发生发展过程中，有许多细胞因子参与其中并发挥重要的免疫调节作用。靶向细胞因子的生物制剂成为AS的可行性治疗方案。

过去20年间，多种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的出现和开发为AS的治疗带来了许多突破性进展，被证明有明确疗效（图1）。但并非所有患者都会对此作出有效应答，其延缓影像学进展的作用仍存在争议，这表明单一种类的生物疗法并不能满足多样化的治疗需求，对于靶向细胞因子治疗的探索，我们仍需大步向前。

图1：TNF抑制剂在axSpA/AS领域的研究数量&产品获批进度

在此次的美国风湿病学会（ACR）会议中，来自哈佛医学院的Joerg Erman博士就axSpA中细胞因子的相关研究以及相应靶向治疗做了详细梳理，重点着眼于领域内的新发现、新进展展开讨论[1]。在这个报告中，有哪些精华值得我们细品呢？小编撷取了汇报中的部分精彩内容，快一起来看看吧~

谁有可能成为AS治疗的下一个“风口”？

随着科学研究的不断推进，众多细胞因子及其在AS发生发展中所扮演的角色渐渐为人所知。全基因组关联分析（GWAS）显示，除了TNF信号通路，IL-23信号通路中的多个细胞因子与AS的发生发展密切相关，如IL-23、IL-17、IL-22等 [2] 。目前，针对这些细胞因子的新药开发紧跟其上，在多元化的生物治疗方案中，谁最有可能成为AS治疗的下一个“风口”？

由于IL-23/IL-17轴在炎症性关节炎发展中发挥了重要的病理生理作用，许多研究者将目光放向了IL-17和IL-23，期待相应的创新药物能为AS治疗开辟新的路径以触达风口。

就目前的研究趋势来说，IL-17可谓是“万众瞩目”，其在许多自身免疫性疾病患者中高表达，在疾病进程如炎症反应及骨代谢等过程中都发挥了重要作用 [3] 。IL-17家族中有6个成员，分别是IL17-A、IL17-B、IL17-C、IL17-D、IL17-E（又称IL-25）和IL17-F [4] 。其中，IL-17A是研究最为广泛的成员，靶向IL-17A的抑制剂陆续被研发出来（图2），并证实在AS治疗中具有巨大潜力 [5，6] 。

大量研究实践证明，使用IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗AS有助于控制慢性炎症相关的损伤和疼痛、延缓影像学进展并维持功能活动[7]。这为靶向IL-17A治疗AS的临床疗效提供了强有力的证据。

图2：IL-17A抑制剂在axSpA/AS领域的研究数量&产品AS获批进度

作为IL-17A的上游细胞因子，IL-23被认为在axSpA/AS的发生发展中也发挥着重要作用，成为靶向治疗的候选细胞因子。IL-23主要由树突状细胞、巨噬细胞和角化细胞产生，通过IL-17依赖性或IL-17非依赖性机制作用于各种靶细胞，发挥多种生理作用（图3） [8] 。

图3：IL-23发挥生物学功能的多种途径

尽管IL-23的生物学特性与IL-17A存在部分重叠，但却并不完全相同。III期临床研究显示，IL-23抑制剂（乌司奴单抗、Risankizumab）虽能有效治疗银屑病关节炎（PsA）中的外周关节炎 [9] ，但在AS的治疗中缺乏疗效，无法有效缓解轴性关节的炎症反应（图4） [10、11] 。

图4：IL-23抑制剂（a. 乌司奴单抗，b. Risankizumab）在AS的治疗中缺乏疗效

那么，为何靶向IL-23和IL-17的治疗方案在AS中有着截然不同的疗效结果？

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大胆假设，小心求证：在探索中进一步明晰细胞因子的重要角色

随着对细胞因子网络愈加深入的了解，我们逐渐发现，IL-23/IL-17轴并不是想象中的那么简单：不仅IL-23可通过IL-17A非依赖性途径发挥生物学功能，IL-17A也不仅仅依赖于IL-23的刺激而产生，其他细胞因子如IL-6、IL-1也可刺激Th17细胞、γδ T细胞、固有淋巴细胞（ILCs）产生IL-17A（图5）[1]。

图5：对IL-23/IL-17轴的认识发展

因此，IL-23/IL-17轴在AS中所发挥的作用十分复杂。目前，对于靶向IL-17A/IL-23治疗在AS中具有不同的疗效有以下几种可能的解释与猜测 [1] ：

1、IL-17A与IL-23在AS发病机制中的作用不相同，IL-23并未发挥重要作用；

2、从药代动力学角度来解释，可能是IL-23抑制剂在轴性关节部位的暴露量不足，因此缺乏疗效；

3、可能存在其他配体（如IL-39）结合IL-23受体完成下游信号的传递。阻断IL-23不足以发挥疗效；

4、关于以上IL-23抑制剂治疗AS的阴性结果可能仅为偶发事件；

5、IL-23可能仅在疾病起始阶段发挥重要作用，但在已形成/建立的脊柱疾病中未发挥重要作用；

6、 除IL-23外，存在其他信号因子驱动中轴部位IL-17A和其他下游介质的分泌。

根据既往的研究结果，Joerg Erman博士在报告中表示，其更倾向于假设5的成立。在临床前的动物实验中发现，靶向IL-23的预防性治疗虽可完全阻止HLA-B27 转基因大鼠中脊柱炎和关节炎的发展，但若在关节炎发作后再予以IL-23的靶向治疗，则无法降低SpA的发生率或缓解其严重程度（图6） [12] 。这一研究结果为假设5提供了有力的证据。

图6：IL-23仅在实验性SpA的起始阶段发挥疗效，但在已形成/建立的脊柱疾病中未发挥重要作用

另外，许多SpA患者都有某种形式的肠道炎症（临床或亚临床），在探索肠道炎症反应与SpA之间的关联机制时，有两种假说广为流传（图7），分别为因果假说和相关假说[13]。其中，因果假说认为肠道炎症先于关节炎症发生，两者之间存在一定的因果关系。联系既往研究证据，即IL-23在肠道炎症中发挥重要作用，若因果假设成立，则可推得IL-23在SpA发生的起始阶段中有着关键性作用，从而进一步加大假设5的可能性。

但因果假说却受到其他已有研究证据的挑战：如，靶向IL-17A的治疗方案对肠道炎症的疗效不明显，但在关节炎症的缓解上却十分有效；而在炎症性肠病（IBD）的治疗中，虽阻断了肠道中的信号运输（如靶向α4β7），但仍可导致SpA的发作 [13] 。因此，有关IL-23在SpA中的确切作用仍未有定论，还有待更深入的研究探索。

图7：SpA中肠道炎症与关节炎症的关联假说

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更多未知领域的探索，值得期待！

在AS的发生发展中，细胞因子间的相互作用及其信息传递的影响是非常复杂的。尽管目前的研究IL-6及IL-23的靶向治疗在AS中皆缺乏显著疗效，但靶向其下游的JAK/STAT信号通路却在临床试验中表现出良好前景的治疗效果——比如，JAK抑制剂托法替布和非洛替尼在II期临床试验中治疗12周后，相较于安慰剂组，可有效缓解AS患者临床症状、改善其加拿大脊柱关节研究协会（SPARCC）评分及疾病活动度评分（ASDAS）[14，15]。而Upadacitinib在临床II/III期试验中都表现出了较安慰剂组更为显著的疗效[16]。

JAK抑制剂在AS的治疗中展现出怎样的发展前景？其与TNF、IL-17A之间又有何关联？是否存在其他潜在的细胞因子靶标或信号通路，能够帮助我们将这些关系缕清、构建相对完整的网络和体系，推动细胞因子靶向治疗前进的步伐？我们期待更多未知的探索！

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小结

随着对各种风湿疾病的发病机制的进一步认识，以细胞因子为靶点的治疗成为研究热点，各类生物制剂陆续登场。 IL-23/IL-17轴是近几年来受到高度关注和重视的免疫通路，这些细胞因子在不同的疾病类型中发挥不同作用，相应的靶向治疗也为患者带来不同获益。 在AS领域，IL-17A抑制剂相比于IL-23抑制剂更能有效缓解症状、改善病情。 在探索这些作用机制的过程中，研究者们大胆假设，通过不断地研究去论证假设。 在今天，关于AS的细胞因子治疗，我们仍有许多未知，只有不断地探寻，才能找到并抓住下一个治疗风口。

*司库奇尤单抗目前在国内获批的适应症为中重度斑块状银屑病（PsO）和强直性脊柱炎（AS）

参考文献：

[1]Joerg Ermann. Cytokine-targeting therapies in axial spondyloarthritis: Expect the unexpected. ACR20, oral presentation.

[2]Brown MA, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017 Dec; 31(6):763-776.

[3]莫颖倩，等. 新医学. 2018, 49(7):461-467.

[4]Patel DD, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Apr;72 Suppl 2: ii116-23.

[5]Sieper J, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Mar;76(3):571-592.

[6]Deodhar A, et al.Arthritis Rheumatol.2019 Apr;71(4):599-611.

[7]McGonagle GD, et al. Ann Rheum Dis 2019;0:1-12.

[8]Boutet MA, et al. Int J Mol Sci. 2018 Feb 9;19(2):530.

[9]McInnes IB,et al.Lancet.2013 Aug 31;382(9894):780-9.

[10]Deodhar A,et al.Arthritis Rheumatol. 2019 Feb;71(2):258-270.

[11]Baeten D,et al.Ann Rheum Dis.2018 Sep;77(9):1295-1302.

[12]van Tok MN, et al. Front Immunol. 2018 Jul 9; 9:1550.

[13]Gracey E,et al.Nat Rev Rheumatol. 2020 Aug;16(8):415-433.

[14]van der Heijde D,et al.Ann Rheum Dis.2017 Aug;76(8):1340-1347.

[15]van der Heijde D,et al.Lancet. 2018 Dec 1;392(10162):2378-2387.

[16]van der Heijde D,et al.Lancet.2019 Dec 7;394(10214):2108-2117.

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【来源：医学界风湿免疫频道】

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