如何治疗as(如何治疗阿斯伯格症)

听专家解读 EULAR 2020中的重要研究进展…

今年，受全球新冠肺炎疫情的影响，原定于6月3~6日在德国法兰克福举行的2020年欧洲抗风湿病联盟（EULAR 2020）首次以线上会议的形式举行。会议中发布了众多有关脊柱关节炎（SpA）发病机制和治疗相关的最新研究进展，给我们带来了很多振奋人心的消息。在备受关注的生物制剂板块，有哪些让人眼前一亮的前沿研究结果呢？本期邀请了中国人民解放军总医院朱剑教授，就国内近期获批强直性脊柱炎（AS）适应症的首款IL-17A抑制剂——司库奇尤单抗在EULAR会议上的最新数据，分享其观点。

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抓准关键靶点，让新骨形成减速慢行

在AS的发生发展过程中，附着点炎和新骨形成是其主要病理特征。在疾病的不同时期进行影像学检查，可检测到骨髓水肿、脂肪沉积、新骨形成，最后发生骨性强直，导致结构损伤。控制延缓影像学进展对于AS的治疗十分重要，有利于临床症状的缓解、关系到患者活动功能和生活质量的改善及其预后结局。因此，在AS的治疗过程中，我们要充分关注到影像学进展，重视对脊柱结构功能的保护。

病理性新骨形成是AS有别于其他炎症性关节病的重要特征，也是致残致畸的关键原因。但其发生机制尚未完全阐明，很多研究故而聚焦于此，试图找出调控此过程的关键靶标，从而进一步优化现有治疗方案。

目前认为IL-17A在新骨形成的过程中发挥了重要作用。在2020 EULAR年会中发表了一篇关于新骨形成机制的研究，发现IL-17A可参与调控间充质干细胞（MSC）的分化方向，增加MSC向成骨细胞的分化，从而促进新骨形成[1]。该研究团队此前也有相关的综述报道提出IL-17A促进MSC增殖，从而间接地导致成骨细胞异常活化和新骨形成[2]。综合两项结果来看，IL-17A从多方面对MSC进行调控，进而导致了新骨形成。

相较于IL-17A，TNF和IL-22与新骨形成的相关性较弱。在上述Dennis McGonagle团队所进行的研究中，向附着点骨组织和附着点旁软组织酶解样品中单独加入TNF 并不能像加入IL-17A那样引起脂囊泡形态的变化，说明TNF对MSC所介导的新骨形成与脂肪生成无直接调控作用[1]；而IL-22虽和IL-17A一样可调节MSC增殖，但此次年会上另一篇来自以色列团队所分享的研究成果表明，尽管在AS患者血清中IL-22高表达，但IL-22水平与放射学阳性的新骨形成以及疾病活动度并不相关[3]。综上所述，以上系列研究从机制和理论基础角度进一步佐证了IL-17A在新骨形成中的关键作用，因此IL-17A是抑制AS影像学进展的理想靶点。

司库奇尤单抗是靶向IL-17A的全人源单克隆抗体。多项临床III期研究证明，司库奇尤单抗不仅能快速缓解AS疾病症状，还能有效地抑制影像学进展：

在治疗94周后，有效逆转AS患者椎体边缘炎症损伤达87%、脂肪沉积数量较基线降低30%、降低疾病活动度和Berlin评分（图1）[4]。而EASIC研究事后分析显示，经TNFi治疗的AS患者，2年椎体边缘脂肪沉积数量较基线降低仅5.7%[5]。在MEASURE 1的研究中，司库奇尤单抗无论在短期（16周）亦或长期（208周），都可有效降低Berlin评分、延缓影像学进展（图2），在4年内，近80%患者的脊柱损伤未出现恶化，结构功能维持良好（图3）[6-8]。由此可见，司库奇尤单抗靶向IL-17A为AS治疗带来了影像学方面非常独特、显著的获益。

图1：一项观察研究发现，司库奇尤单抗治疗94周后能有效地减少椎体边缘炎症及脂肪沉积情况

图2：司库奇尤单抗用于未经TNFi治疗的AS患者，在短期亦或长期都可有效降低Berlin评分、

延缓影像学进展

图3：MEASURE1研究证明，司库奇尤单抗长期治疗可延缓影像学进展、维持患者结构功能良好

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综合疗效解读：多元复杂临床需求下的全面获益

早前的MEASURE系列研究显示，司库奇尤单抗在治疗AS中具有积极疗效。此次EULAR会议上发表了许多基于MEASURE研究数据的深入解读，对司库奇尤单抗的综合疗效进行了探究。这些进一步的研究分析为我们带来全新的讯息。

在一项对MEASURE 2-4研究的汇总分析中，司库奇尤单抗被证实能减少治疗过程中NSAIDs用量，降低其不良反应发生风险。NSAIDs是目前治疗AS的一线药物，在缓解疼痛和僵直方面虽有一定效果[9]，但长期使用可能带来一系列副作用，如胃肠道、心血管和肾毒性[10]，因此，在维持病情活动稳定的前提下，一般建议尽量减少NSAIDs的用量。本次会议所展示的研究结果显示，在4年治疗过程中，司库奇尤单抗显著改善患者临床预后的同时，持续减少其ASAS-NSAID评分，即降低了患者的NSAID使用剂量（图4）[11]。

图4：ASAS-NSAID评分与基线相比的平均变化

此外，AS主要累及中轴骨骼，但很多患者同时会伴有外周关节受累，如关节肿胀和压痛[12-13]。要想实现治疗的全面获益，我们还需要关注这些外周关节表现的改善情况。已有研究表明，在不考虑外周关节是否受累的情况下，司库奇尤单抗可有效改善患者临床结局。而此次最新的研究证明，司库奇尤单抗对于外周关节炎的疗效与之前所报道的对中轴症状的疗效一致，可显著改善患者周围关节炎的症状，缓解疼痛和肿胀关节（图5）[14]。

图5：在治疗第16周时关节肿胀和疼痛有所改善的患者比例

AS是一种具有高度遗传异质性的疾病。近年来研究表明，HLA-B27与AS密切相关[15]，而HLA-B27阴性被认为是患者对TNFi应答较差的预测因子之一[16]。本次EULAR年会上公布了一项对MEASURE 1-4研究的汇总分析，评估了HLA-B27状态对接受司库奇尤单抗治疗AS患者临床结局的影响[17]。其研究显示，无论AS患者HLA-B27状态如何，司库奇尤单抗对AS患者均有效，但与HLA-B27阴性的患者相比，HLA-B27阳性的患者可能获益更多（图6和图7）。

图6：AS患者在第16周达到（A）ASAS反应和（B）BASDAI50和ASDAS-CRP反应的百分比

图7：第16周AS患者的疾病活动度、疼痛和生活质量的改善

以上研究数据为临床治疗用药选择提供了更多的依据。综合疗效的解读分析证明，司库奇尤单抗能满足多元复杂的临床需求，帮助患者全面获益，在AS治疗领域中应用前景广泛。

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及早使用，更多获益

AS是一种慢性进展性疾病，需要长期维持治疗以实现对病情的控制和延缓，而药物的留存率则关系到它是否能在长期管理中发挥其应有的疗效。在本次EULAR年会上有两项与生物制剂留存率的研究值得关注。

一个是来自丹麦团队所进行的研究。他们比较分析了曾经有/无bDMARDs或tsDMARDs治疗史的axSpA患者经司库奇尤单抗治疗6和12个月后的疗效以及药物留存率[18]；而另一个是德国团队开展的研究，研究对象为曾经接受过TNFi治疗（1种或≥2种TNFi）或未接受过TNFi治疗的AS患者[19]。这两项研究得出的结论类似：司库奇尤单抗在患者中整体留存率高，而且相对于曾经使用过bDMARDs/tsDMARDs或TNFi治疗的患者，那些从未接受过其他生物治疗的患者药物存留率明显更高，司库奇尤单抗的治疗对他们疾病活动度的改善更为显著（图8和图9）。

图8：丹麦团队组织的研究中，在不同人群中司库奇尤单抗的药物留存率

在这两个研究中，研究者们都强调了AS治疗中生物制剂用药时机的重要性——在早期如果没有选择合适的药物进行治疗，在反复尝试中容易延误最佳治疗时间，从而导致后续用药效率低。司库奇尤单抗留存率高，有利于AS患者的长期治疗管理，尤其是未经TNFi治疗的患者，司库奇尤单抗治疗能获得更优疗效。

小结

axSpA治疗中生物制剂的应用是此次EULAR年会中的焦点话题。作为全新机制的生物制剂，IL-17A抑制剂受到了众多研究者的关注，相关研究的开展如火如荼，各项结果为其临床研究应用提供了更多的循证依据。

最新研究表明：

IL-17A是抑制AS新骨形成的理想靶点，IL-17A抑制剂——司库奇尤单抗可有效抑制AS影像学进展、减少结构损伤，有利于结构功能的保护；

司库奇尤单抗面对多元复杂的临床需求，能减少患者NSAIDs用量、缓解外周关节炎症状并对不同遗传背景的人均发挥显著疗效，有助于患者的全面获益；

司库奇尤单抗留存率高，尤其是在从未接受过其他生物治疗的患者中，能发挥更显著的疗效，建议AS患者尽早使用司库奇尤单抗治疗，获得更多临床获益。

朱剑 教授

在本届EULAR年会上，IL-17A抑制剂继续受到研究者的关注。有关新骨形成机制的研究进一步证实IL-17A从多方面对MSC进行调控、参与新骨形成。结合已发表的MEASURE系列影像学研究结果，IL-17A是当前抑制AS影像学进展的理想靶点。

来自本届大会的研究显示，司库奇尤单抗可显著改善患者外周关节炎的症状，缓解疼痛和肿胀关节，与该药在中轴关节的疗效一致；无论AS患者HLA-B27呈阴性或阳性，司库奇尤单抗对其均有效；司库奇尤单抗在显著改善患者临床预后的同时还降低了患者的NSAIDs使用剂量，从而有助于减少NSAIDs的不良反应。和TNF抑制剂相比，司库奇尤单抗的药物留存率高、有利于AS患者的长期管理；尽早使用司库奇尤单抗治疗可使患者获得更大收益。

以上研究表明，作为全新的IL-17A抑制剂，司库奇尤单抗能满足AS患者多元复杂的临床需求，帮助其全面获益。我们期待接下来出现更多司库其尤单抗治疗我国AS的相关研究成果。

专家简介

朱剑教授

朱剑，解放军总医院风湿科科室主任，主任医师，副教授，医学博士，美国加州大学洛杉矶分校风湿病中心博士后，硕士研究生导师。

现任北京风湿病学会委员，北京内科学会委员，中国医师协会风湿免疫医师分会痛风学组委员，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专家委员会秘书长，Nature Reviews Rheumatology 中文版副主编，中华风湿病学杂志、中国实用内科杂志和中华临床免疫与变态反应杂志编委。曾获解放军总医院科技进步一等奖和全军重大科技奖。

参考文献:

[1] T. Russell, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 1117.

[2] McGonagle DG, et al. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1167-1178.

[3] M. Sagiv, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 1355.

[4] Baraliakos X, et al. Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2): 408-12.

[5] Baraliakos X, et al. Arthritis Rheum 2013;65(10) (Suppl):S768.

[6] Braun J et al. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):859-868.

[7] Baraliakos X, et al. RMD Open. 2019 Sep 3;5(2):e001005.

[8] Baraliakos X, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74281.

[9] Molto A, et al. Joint Bone Spine . 2017; 84: 79–82.

[10] Dougados M, et al. Arthritis Res & Ther. 2014; 16: 481.

[11] M. Dougados, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 415.

[12] de Winter JJ, et al. Arthritis Res Ther . 2016;18:196.

[13] Mease P, et al. Arthritis Rheumatol . 2019;71(suppl 10):1553.

[14] P. J. Mease, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 430.

[15] Watad A et al. Front Immunol. 2018 Nov 16;9:2668.

[16] Alazmi M, et al. Arthritis Care Res (Hoboken ). 2018;70:1393-9.

[17] A. Deodhar, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 717.

[18] B. Michelsen, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 431.

[19] U. Kiltz, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 432

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【来源：医学界风湿免疫频道】

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