小鼠尿氯离子正常值(小鼠尿常规)

以两种不同方式着色的小鼠脊髓横截面，展示了抑制神经元中KCC2表达程度增加的情况。KCC2表达程度增加会发送运动机能，包括踝关节运动和行走。图片来源：Zhigang He Lab, Boston Children's Hospital

大多数脊髓损伤患者都会从受伤部位瘫痪，即使脊髓没有被完全切断也是如此。为什么脊髓没有受损的部分也不能正常工作了呢？近日已发表在《Cell》上的一篇研究为我们阐述了为什么这些神经通路会保持静默。研究人员还展示了一种小分子化合物，可以恢复瘫痪小鼠的神经通路，使它们能够再次具有行走的能力。该研究由中南通大学国工程院院士顾晓松及哈佛大学医学院Zhigang He（何志刚）博士领导。

何志刚说：“对于非常严重的脊髓损伤来说，这是我们所知道的最具效果的机能恢复方法。在接受这种化合物治疗的小鼠中，有80%都恢复了走路的能力。”

唤醒休眠的脊髓回路

很多关于修复脊髓损伤的动物研究都关注于神经纤维（轴突）再生，或者从健康轴突生成新轴突。虽然在He的实验室和其他的研究中轴突再生和新生都已经成功了，但是这种方法对于严重受伤之后的动物运动机能的作用尚不明确。一些研究尝试使用神经调节剂如5-羟色胺能药物来模拟脊髓回路，但结果只能使动物的四肢实现短暂的、不受控的运动。

研究团队采取了另一种方法，他们受到硬膜外电刺激策略成功的启发。这是已知对脊髓损伤患者唯一有效的治疗方法。该治疗将电流施加到脊髓的下部，并结合康复训练。有些患者已经通过这种疗法恢复了运动能力。

何志刚说：“硬膜外电刺激似乎能够影响神经元的兴奋性。然而，在这些研究中，当你关闭电刺激时，这种效果就消失。我们尝试采用药理学方法来模拟电刺激，以更好地理解这种方法的工作原理。”

研究团队选择了一些已知可改变神经元兴奋性且能穿越血脑屏障的化合物。他们将小鼠分为10组，通过腹膜内注射向这些小鼠施用这些化合物。所有的这些小鼠都遭遇了严重的脊髓损伤，但是有些神经是完好无损的。每组小鼠（包括使用安慰剂的对照组）都接受为期8到10周的治疗。

通过重新激活KCC2来抑制“抑制信号”

一种名为CLP290的化合物效果最为明显，使瘫痪小鼠在治疗四至五周后能够恢复踩踏能力。肌电图记录显示，两组小鼠的后肢肌肉活跃。在停止治疗后的两周内，这些接受治疗的小鼠仍然比对照组小鼠的行走能力要强，而且副作用非常微弱。

已知CLP290能激活一种名为KCC2的蛋白质，KCC2存在于细胞膜中，它能够将氯离子从神经元中转运出来。这项新研究表明，受损脊髓中的抑制性神经元对于运动机能的恢复来说至关重要。在脊髓受伤之后，这些神经元生成的KCC2会显著下降。这就导致神经元无法正确地响应来自大脑的信号。因为无法处理抑制信号，神经元只能对让它们保持释放脉冲的兴奋性信号进行响应。因为这些神经元信号是抑制性的，就会导致整个脊髓回路中充满了过多的抑制信号。事实上，大脑告诉四肢去运动的指令并没有被传递出去。

图片来源：《Cell》

通过CLP290或遗传技术来恢复KCC2，抑制性神经元就可以再次接收来自大脑的抑制信号，所以它们释放的脉冲更少。这会使整个神经回路回归到兴奋状态，使神经系统对来自大脑的输入反应更敏感。这就可以恢复因受损而无法正常工作的脊髓回路。

He解释说：“恢复抑制使整个神经系统更容易兴奋起来。过度兴奋是不好的，但是过度抑制也是不好的。我们需要找到一个平衡。在此之前，人们并没有在脊髓受损研究中以有说服力的方式说明这种情况。”

结合疗法？

何志刚和同事们正在研究其他类似KCC2的化合物。他们相信，利用此类药物或基因疗法来恢复KCC2，可以与硬膜外刺激方法结合使用，使脊髓受损患者的机能恢复最大化。

何志刚说：“我们对这个研究方向非常感兴趣。我们希望在更具临床相关性的脊髓损伤模型中测试这种治疗，并更好地了解KCC2激动剂的作用。”

中国研究与发展国家重点项目(2017YFA0104701)、国家神经障碍和中风研究所(NS096294)、Craig Neilsen基金会、美国瘫痪退伍军人研究基金会、Miriam 和 Sheldon G. Adelson医学研究基金会资助了这项研究。

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