100多年前，诺贝尔奖获得者梅契尼科夫就指出，乳酸菌有益于人体健康。最近，随着科学技术的进步，我们逐渐认识到我们肠道中生活着大量的微生物，共同构成肠道菌群，这些微生物相互交流并与宿主相互作用。肠道菌群与宿主的健康直接相关，菌群紊乱与一系列的疾病有关。肠道微生物可以调节发育、新陈代谢、消化、营养和免疫以及中枢神经系统。肠道细菌与中枢神经系统之间的相互作用为肠道和大脑的直接沟通提供了证据；个体进行胃部分切除手术后，也确实会发现一些神经系统疾病的迹象。

图片来源：ACS Chem Neurosci. 9(2): 141-150

肠道菌群的组成随着时间的推移而不断发育完善，这可能也会影响大脑发育。从生命的第一年开始，喂食方式可调节微生物的组成。断奶后，随着饮食的不断多样化，肠道菌群开始不断发育成熟至与成人相似。在成年期，尽管生活方式和食物发生了变化，肠道菌群仍然比较稳定，90%由硬壁菌门和拟杆菌门细菌组成，这些微生物为宿主执行重要的生理功能。例如，拟杆菌属细菌消化碳水化合物产生短链脂肪酸，包括乙酸，丙酸和丁酸，为宿主提供能量。

总而言之，肠道菌群通过帮助消化食物、能量储存、调节和保护肠道屏障为宿主提供有益的影响。肠道细菌的活性也会影响肠道免疫系统，与神经系统相关联。

肠道微生物多样性的改变与负面的健康结果有关，并可能导致中枢神经系统的改变；这些改变与自闭症、抑郁症和焦虑症有关。随着时间的推移，微生物群的组成可能会对大脑功能产生影响。此外，神经系统疾病的常规治疗（如抗精神病药物）可能会改变肠道微生物的组成，从而影响治疗效果，也可能引起不良反应。

今天，我们一起回顾神经微生物学领域的最新进展，特别是肠道菌群和神经系统疾病之间的联系。在探索肠道微生物在神经系统疾病中扮演的角色时，我们特别关注自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症和焦虑症。

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■ 肠脑轴

肠道神经系统是由数以百万计的神经元组成，它们存在于胃肠道粘膜中，这些神经元负责平衡肠道功能。肠道和大脑之间最直接的沟通是由迷走神经调节的。迷走神经是传递来自前肠和结肠的信号的主要通路并负责初级副交感神经控制，如基本的肠道活动。迷走神经可被肠道微生物激活，这可能会对大脑和行为产生影响。事实上，肠脑轴是双向的，阻断肠道菌群与宿主之间的共生被证明是有害的，可导致神经系统疾病和其它疾病。因此，肠道也被称为是“第二大脑”。

肠道菌群正日益成为中枢神经系统的重要调控因子。肠道和大脑之间的交流受到肠道菌群组成的影响。肠脑轴将肠道和内分泌系统与中枢神经系统整合在一起。因此，肠道菌群的变化也可能改变一些重要化合物的相对浓度，如生长因子和信号蛋白，这可能导致潜在的生理机能紊乱。

肠道菌群可以通过内分泌和神经交流对神经系统疾病产生有益影响。肠脑相互作用和调节细胞过程的一个例子是细菌合成和释放神经递质的能力，这些神经递质可能与肠道和内分泌细胞相互作用。有益菌如乳酸菌和双歧杆菌可以产生γ-氨基丁酸，这是哺乳动物中枢神经系统中的一种抑制性神经递质。其它细菌也经被证明可以产生去甲肾上腺素和五羟色胺。肠道菌群似乎也扮演着其它角色，例如在感染、炎症或自身免疫时调节肠道黏膜的免疫反应。

■ 自闭症

大量研究报道了肠道菌群组成与自闭症之间的联系。自闭症是与一系列行为缺陷相关的发育障碍。自闭症患者在大脑发育过程中发生了变化，表现出诸如交流困难、社交发育变化、刻板行为和胃肠道功能紊乱（比如便秘和腹泻）等症状。

大约70%的自闭症患者被发现有胃肠不适，这表明肠脑轴在自闭症中的潜在作用。自闭症患儿最常见的症状是便秘。这暗示了肠道环境在自闭症中的潜在作用。事实上,大多数自闭症儿童表现出与肠易激综合征患者的胃肠道变化。自闭症患儿肠道菌群多样性比正常儿童更大，这进一步表明肠道菌群和自闭症之间的联系。人类调查报告指出，怀孕期肥胖和妊娠期糖尿病与自闭症的风险增加直接相关。

与野生型小鼠相比，母体免疫激活的自闭症动物模型显示，肠道通透性和肠道菌群失调程度增加，并伴随着自闭症相关的行为表型。口服肠道细菌脆弱拟杆菌可改善小鼠的肠道菌群失调，同时也降低了自闭症样的行为异常，表明微生物干预在治疗肠道微生物调节的神经功能障碍的潜力。

■ 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其病因尚不清楚。阿尔茨海默病相关的严重认知损伤与中枢神经系统神经细胞外β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结有关。越来越多的证据表明，针对中枢神经系统的微生物感染与阿尔茨海默病发生率增加相关。这些感染可能会促进中枢神经系统的慢性炎症，从而导致淀粉样变性和突触退变。事实上，细菌感染被证明能够诱导淀粉样肽低聚物的形成。这些低聚物（β-淀粉样蛋白，Aβ）具有抗菌活性，可能消除脑部的感染。另一方面，Aβ形成致病性斑块，促进阿尔茨海默病的病理发生。

APP/PS1小鼠过度表达淀粉样前体蛋白和早老素1，与野生型小鼠相比，APP/PS1小鼠肠道中拥有更少的别样棒菌属和阿克曼氏菌属细菌以及更多的理研菌科。使用抗生素处理APP/PS1小鼠可以减少海马区淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞的积累。无菌的APP/PS1小鼠表现出脑部和血清Aβ水平降低、小胶质细胞激活减少和Aβ降解酶水平增加，进一步表明宿主相关的微生物参与阿尔茨海默病的病理发生。

阿尔茨海默病患者的粪便样本中有更多的炎症相关的细菌，比如大肠杆菌和志贺氏菌，这与血液中促炎细胞因子水平的增加有关。这进一步支持了阿尔茨海默病和细菌之间的联系，随着年龄增长肠道通透性增加，从而使得细菌易位调节神经炎症。与健康个体相比，阿尔茨海默病患者大脑中高水平的LPS证实了细菌易位的假说。转基因5xFAD小鼠会迅速发展出淀粉样蛋白斑块，并表现出明显的神经元丢失，是一种很好的阿尔茨海默病动物模型。这些小鼠的肠道菌群也发生了改变，硬壁菌门/拟杆菌门的比例增加。未来仍然需要更多的工作来阐明肠道中具体哪些细菌种类在功能上参与阿尔茨海默病并开发可能的治疗阿尔茨海默病的微生物干预措施。

■ 帕金森病

帕金森病是一种神经退行性运动障碍，通常与胃蠕动受损和肠道内α-突触核蛋白水平升高有关。帕金森的诊断依赖于一个基本症状，就是运动困难，原因是多巴胺的减少以及黑质中多巴胺能神经元的死亡。帕金森的治疗通常包括补充多巴胺，但目前没有药物能够延缓与帕金森相关的神经退行性病变，而导致这种疾病的根本原因仍然没有明确的定义。

许多研究建立了肠道菌群与帕金森病之间的联系。与健康对照者相比，帕金森患者的粪便菌群表现出普雷沃氏菌科细菌丰度降低和肠杆菌科细菌水平升高。帕金森患者也表现出明显的病理生理特征，比如肠道通透性增加和炎症。研究人员利用帕金森小鼠模型证明了帕金森相关的症状需要肠道菌群的参与。在这种模型中，小鼠过度表达α-突触核蛋白，一种聚集在帕金森神经元中的蛋白质，导致运动功能障碍。重要的是，这项研究也揭示了肠道菌群在帕金森发病中的诱发作用，因为给小鼠移植帕金森病患者的肠道细菌会加剧运动损伤。

■ 抑郁症

抑郁症是最常见的精神障碍，是一种由生物、心理和社会因素引起的多因素疾病。虽然抑郁症的病因尚不清楚，但抑郁症与个体的压力水平和生活方式有关，也可能由焦虑和慢性病引起。症状包括情绪低落、对日常活动缺乏兴趣、食欲减退、睡眠和性欲改变；严重的抑郁症直接与自残和自杀有关。70−90%的抑郁和焦虑患者有肠道炎症，表明肠道微生物和这些疾病之间的潜在联系。有一些因素与肠道菌群的变化有关，包括母子分离、隔离、社交恐惧和其它类型的压力。

小鼠模型的研究建立了抑郁症与肠道菌群之间的联系。缺乏正常肠道菌群的无菌小鼠与正常小鼠相比表现出更少的抑郁和焦虑相关的行为障碍。微生物可能通过肠脑轴调节炎症、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）或神经递质信号影响抑郁的发生。

肠道菌群可能通过改变宿主的代谢在抑郁的发生中发挥作用。与健康个体相比，重度抑郁症患者表现出硬壁菌门、拟杆菌门和放线菌门细菌相对丰度的差异。将抑郁症患者的粪便细菌移植给无菌小鼠可导致抑郁样的行为，表明菌群失调可能是导致抑郁症发生的原因。

健康人类志愿者的研究进一步证明了肠道菌群与焦虑和抑郁等疾病之间的联系。生理或心理因素造成的压力与微生物-肠-脑轴的不平衡直接相关。益生菌瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175可显著降低健康志愿者的抑郁和焦虑症状。考虑到宿主代谢、菌群和抑郁症之间的关系，可以开发调节肠道菌群治疗抑郁症的新方法。

■ 焦虑症

根据美国精神病学协会的说法，焦虑症的特征是行为障碍、恐惧、恐慌以及惊恐。社交恐惧症就是一种焦虑症，表现为社交场合的恐惧，直接影响社交活动。

因为微生物可以在自主神经系统以及HPA轴中发挥作用，饮食行为的变化可能会对焦虑症产生影响。几项研究通过抗菌素诱导菌群失调分析了菌群、大脑和行为之间的关系。致病性细菌感染也可能导致焦虑相关的症状。无菌动物也表现出较少的焦虑样行为，表明肠道菌群在调节焦虑相关疾病中的作用。

乳酸菌和双歧杆菌表现出在神经系统疾病包括焦虑症中的治疗潜力。研究表明，乳酸菌的菌株可以改善慢性疲劳综合症患者的焦虑症状。其它对BALB/c小鼠的研究表明，鼠李糖乳杆菌在缓解焦虑症状和压力方面的功效。

人类健康志愿者研究也表明瑞士乳杆菌R0052和双歧杆菌R0175对缓解焦虑症状的重要性。无菌动物的HPA轴对应激的反应增强，给无菌动物定殖双歧杆菌可以逆转这种反应。无菌小鼠表现出运动活性增加和焦虑水平降低。用抗生素处理青春期小鼠清除肠道菌群后，表现出认知改变、焦虑降低、记忆缺陷和难以识别新颖物体。

图片来源：ACS Chem Neurosci. 9(2): 141-150

■ 结论

多年来，许多研究发现肠道菌群与中枢神经系统之间的相关性。虽然肠道菌群在宿主的健康和疾病状态中发挥重要作用，但迄今为止关于这一问题的许多研究仅仅表明了细菌组成和某些临床状况之间的相关性。究竟谁是因谁是果，仍有待阐明。最近几项对小鼠的研究令人信服地证明了肠道菌群在帕金森病和抑郁症中的作用，需要进行类似的研究来确定肠道菌群与其他神经系统疾病之间的因果关系。

虽然关于肠脑轴已经做了十分广泛的研究，但是我们仍然不完全理解肠道菌群改变的机制以及菌群变化与相关神经系统影响之间的关系。到目前为止，大量的研究工作都是通过对无菌小鼠和拥有正常菌群的小鼠进行比较。这样的比较对于建立它们之间的行为和神经学差异是有用的，然而，这代表的是一种极端的“全或无”的情况。下一步要采取的措施应该包括对拥有正常菌群或缺乏特定细菌物种或特定细菌菌株的肠道菌群进行比较。

现有的菌群调节方法，比如广谱抗生素和粪便移植，可能会广泛干扰肠道菌群，但是不能精确地针对单个细菌类型。当前的菌群鉴定方法，比如宏基因组测序，只是一个对群落中存在的细菌的相对普查，而不是对其特定功能的解读。

此外，人类神经学表现的所有方面只能在动物模型中进行微弱的概括，使得结果解释变得更加困难。因此，更好地模拟人类神经系统疾病的动物模型的建立，将为神经微生物学领域设计更现实的实验。最终，将动物模型中的观察到的现象转移到人类中进一步验证肠道菌群与人类大脑之间的联系是非常重要的。大量证据表明益生菌可以提供改善神经功能紊乱的个体健康的方法。除了提高认知能力之外，益生菌还能调节应激反应，这与疾病的关系非常密切。的确，研究人员把这些有益于心理和精神健康的益生菌称为“psychobiotics”，我们称之为“益心菌”。然而，在益生菌正式成为靶向治疗精神疾病的药物之前，还需要深入了解调节肠道菌群和大脑之间相互关系的分子机制。

未来的工作将从目前为止进行的基础研究拓展到功能研究，以确定特定细菌或细菌分泌物对健康和疾病的影响，以及利用现有的和改进的动物模型研究其因果关系。阐明相关的细菌决定因素将对神经系统疾病的诊断、治疗和预防产生一定的影响。

参考文献：de la Fuente-Nunez, C., et al. (2018). \"Neuromicrobiology: How Microbes Influence the Brain.\" ACS Chemical Neuroscience 9(2): 141-150.