转载自 傅传刚主编《大肠癌100问》

专家简介：傅传刚，教授、博士生导师、主任医师，同济大学附属东方医院胃肠肛肠外科主任。擅长结直肠癌的诊断、传统开腹与3D腹腔镜微创手术以及综合治疗，尤其在低位直肠癌的保肛和局部晚期、复发性结直肠癌的手术方面成绩卓越，在国内外具有广泛影响。在国际上首创“直肠拖出式经括约肌间吻合器切除吻合术（PISTA）”，”3D腹腔镜结直肠肿瘤腹部无切口切除术”等，使结直肠手术更加微创，术后快速康复，低位肠癌保肛率明显提高，绝大多数患者避免做永久性人工肛门，术后局部复发率明显降低。另外在结肠镜诊断和治疗方面有较深的造诣。是国内PPH手术治疗重度环状脱垂痔的开拓者之一；在慢性顽固性便秘、直肠脱垂等疾病的诊治方面有较深的造诣。

什么是大肠癌的生物治疗？

随着分子生物学和基因工程技术的发展，肿瘤的生物治疗已经成为肿瘤治疗学中发展最为迅速的一个领域。它主要是指通过生物制剂或细胞制品对机体防御机制的调节作用，来增强机体抗肿瘤免疫的能力或特异性阻断肿瘤细胞信号通路，从而达到抑制肿瘤生长和侵袭的目的。肿瘤的生物治疗已经成为继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗模式。肿瘤的生物治疗主要包括基因治疗、免疫治疗、细胞因子治疗和分子靶向药物治疗等。

什么是肿瘤的基因治疗？

肿瘤的基因治疗是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以发挥抗肿瘤的治疗作用。肿瘤的形成是多种因素作用引起的多基因改变。肿瘤细胞中与增殖、分化、凋亡等功能相关的调控基因发生突变，会导致细胞的异常增殖、转移与侵袭。此外，肿瘤细胞与微环境（胞外基质、免疫细胞、血管生成等）的相互作用也在肿瘤的生长与转移中发挥重要作用。肿瘤基因治疗以肿瘤细胞及肿瘤微环境为靶点，直接改变肿瘤或宿主的特定基因，达到治疗肿瘤的目的。

肿瘤基因治疗的现状

上世纪80、90年代基因治疗的发展进入狂热期，大量的基因治疗方法进入临床试验阶段。1999年9月，18岁的Jesse Gelsinger在美国宾夕法尼亚大学进行的基因治疗临床试验中不幸死亡，成为首例死于基因治疗的患者。这一事件及以后出现的数次不良事件促使美国食品药物监督局（FDA）短期停止基因治疗的临床研究，此后制定了更加严格的监管程序才再次开放。目前全世界针对恶性肿瘤基因治疗的临床试验已经进行了1000多项，但只有2种肿瘤基因治疗药物被批准上市。这2种药物都是中国生物公司研发上市的，分别是“重组人p53腺病毒注射液”（今又生）和重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞），都用于晚期鼻咽癌的基因治疗。目前肿瘤的基因治疗发展进入理性阶段。在基础研究方面，肿瘤基因治疗的主要发展方向是安全、有效、靶向的转基因系统研究，即选择有效的靶基因，通过安全、高效的载体系统介导，对治疗基因进行多途径、多层次的表达调控。在临床研究方面的主要发展方向是规范化及优化临床方案，建立完善的肿瘤基因治疗安全性及疗效评价系统。

大肠癌基因治疗的现状

现在针对结直肠癌的已经上市的基因治疗药物还没有，但已经有相关药物进入临床III期试验。如Oxford BioMedica公司研发的肿瘤疫苗TorVax，在已经结束了的II期临床试验中，TorVax在所有IV期结肠癌患者中都成功诱导抗肿瘤免疫反应，17%的患者疗效评价为CR（完全缓解）。“TorVax+FOLFOX”方案组，TorVax诱导的免疫反应与肿瘤的反应显著相关（P<0.02）。随访2年半，患者生存率为25%。

什么是肿瘤的免疫治疗？

肿瘤的免疫治疗是通过人为的干预、激发和调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤的发生和发展是由于人体的防御系统对癌细胞失去了调节和控制，导致机体和肿瘤之间失去抗衡所致。因此可能通过调动机体固有的免疫功能去抵御、杀伤并最终彻底消灭癌细胞。手术、放疗和化疗能治愈部分肿瘤，不是由于杀死了全部肿瘤细胞，很大程度上是由于当肿瘤负荷明显降低时，机体的免疫功能恢复，清除了微小残留病灶或明显抑制了残留肿瘤细胞的增殖，说明机体免疫对肿瘤生长有重要意义。

肿瘤免疫治疗主要分为四部分：主动免疫治疗、细胞因子、单克隆抗体以及过继细胞免疫治疗。其中主动免疫治疗就是平常讲的肿瘤疫苗，宫颈癌疫苗是其中的典型代表，它能预防人乳头瘤状病毒（HPV）16/18型感染长达5年以上，能有效降低宫颈癌的发病率。肿瘤疫苗具有特异性，应该成为有前景的治疗方法，但由于肿瘤细胞免疫原性弱，人类肿瘤的特异性抗原未获证实，肿瘤疫苗的研究没有突破性进展。目前在肿瘤治疗中广泛应用的免疫治疗方法主要集中在细胞因子治疗、树突细胞疫苗治疗、过继细胞免疫治疗以及肿瘤免疫基因治疗等方面。目前相对成熟应用于大肠癌治疗的免疫治疗方法主要是树突细胞（DC）免疫治疗和过继细胞（淋巴因子活化的杀伤细胞，LAK细胞）免疫治疗。DC疫苗是通过改变自身肿瘤的树突细胞，逆转癌细胞对其功能的影响，使其成为肿瘤疫苗，再回输体内，激发机体特异性肿瘤免疫应答。而LAK细胞是将患者的外周血淋巴细胞在体外经过IL-2培养后诱导产生的新型杀伤细胞，杀伤肿瘤细胞不需要抗原致敏，在实际应用中与IL-2联合可以增强疗效。

什么是肿瘤的细胞因子治疗？

肿瘤的细胞因子治疗主要是利用细胞因子的免疫调节作用，通过激活效应细胞来杀伤肿瘤细胞。细胞因子治疗已经广泛的应用于肿瘤治疗，例如干细胞刺激因子（SCF）、红细胞刺激因子（EPO）以及血小板生成素（TPO）等在肿瘤治疗的过程中分别用来提高患者的白细胞、红细胞及血小板等。美国食品药物监督局（FDA）已经批准干扰素（IFN）用于治疗毛细胞白血病、Kaposi肉瘤和恶性黑色素瘤。目前已上市用于治疗肿瘤并与大肠癌相关的是白细胞介素IL-2，它可以通过促进T细胞增殖、增强T细胞和NK细胞的细胞毒性等作用来杀伤肿瘤细胞，已经有相应的研究结果认为IL-2可以提高大肠癌的生存率，但还需要大量的临床数据来证实。IL-2结合化疗药物在晚期恶性黑色素瘤和肾癌中显示了部分的治疗效果，尤其是IL-2 与LAK 细胞结合应用在试验动物模型上产生了良好的抗肿瘤效果。因此许多研究者开展了大肠癌的细胞因子治疗研究。临床有部分IL-2和IFN治疗大肠癌有效的报道，但是在进一步的研究中都无明显疗效。其它的细胞因子研究也都处于实验室阶段。

肿瘤的靶向治疗

随着一系列治疗效果良好、应用前景广阔的靶向治疗药物的临床应用，已通过重重考验 得到世界的公认，开辟了特异、高效、低毒的杀伤肿瘤细胞的新天地。目前靶向治疗药物主要有单克隆抗体和小分子化合物。前者通过和细胞、血管表面的受体或抗原结合抑制其下游信号转导发挥作用；后者由于分子量小、可以直接进入细胞阻断信号通路上各种酶的活化而发挥抗肿瘤作用，如Rituximab（美罗华）是针对B细胞表面CD20抗原的单抗，对B细胞淋巴瘤有较好疗效（Herceptin，赫赛汀）是针对Her-2受体的单抗，对于HER-2阳性的转移性乳腺癌中的治疗作用已经得到公认。格列卫是主要作用于酪氨酸激酶系统的小分子化合物，对于慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤有良好治疗效果。吉非替尼（易瑞沙）是作用于EGFR 酪氨酸激酶系统的小分子化合物，对于治疗非小细胞性肺癌有确切疗效。

大肠癌的靶向治疗

在大肠癌的治疗中，目前科研以及应用的重点主要集中在分子靶向治疗。分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号转导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子和受体、肿瘤血管形成、自杀基因等等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的全新的生物治疗模式。目前已经上市并广泛应用的是西妥昔单抗和贝伐单抗，它们在各种治疗方案中的应用已经证实可以有效提高部分进展期患者的生存期并改善生活质量。