吉非替尼正常需要吃几个疗程(吉非替尼一个疗程吃多少)

靶向药物在晚期非小细胞肺癌的治疗中，通过抑制特定的信号通路，显著提高反应率和延长疾病控制时间及生存期，为晚期患者带来临床获益。然而像EGFR抑制剂和抗血管生成药这些靶向药物是否也能为局部晚期不可切除的患者带来获益呢？目前已知这类患者的标准治疗是根治性同步放化疗，至于靶向药物在这个领域的价值如何，本文回顾了近年来靶向药物在局部晚期不可切除非小细胞肺癌中的临床研究探索。

作者：max

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分子靶向

在临床前研究中，关于EGFR-TKI增敏放疗的机制主要有：EGFR为放射损伤修复的重要通路，EGFR减弱了放射敏感性，EGFR-TKI抑制细胞放疗后的损伤修复；G1/S和G2/M期细胞对放疗敏感，而S期细胞对放疗耐受，而EGFR-TKI使细胞停留在G1和G2/M期，减少S期细胞的比例；抑制新生血管的形成等等。理论上，分子靶向药是放疗的增敏剂，但是临床实践上会如何呢，还有靶向药应加入放疗的时机何在呢，是在同步放化疗前进行诱导治疗，还是之后的巩固治疗，抑或是与同步放化疗同步，还是与单纯放疗联合使用呢？到底哪种治疗模式能带来生存获益还在探索中。

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放化疗同步靶向

Ⅱ期CALGB 30106临床研究中,入组64例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，所有患者先诱导PC方案化疗（紫杉醇/卡铂，paclitaxel/carboplatin）+250mg 吉非替尼（gefitinib） 2个疗程后；根据PS评分和体重下降程度将患者分为高危（PS 2,体重下降≥5%）组和低危（PS 0-1,体重下降＜5%）组，高危组接受66Gy常规分割放疗+每天250mg 吉非替尼，低危组接受66Gy常规分割放疗+250mg 吉非替尼+PC化疗；之后均进行吉非替尼巩固治疗，直到出现2级以上毒性反应。

虽然这种治疗模式耐受性较好，无严重不良反应发生，但疗效是令人失望的。低危组（靶向联合同步放化疗组）中位PFS和中位OS分别仅有9.2个月和13个月，另外奇怪的是，高危组显示出更好的中位PFS和OS（13.4个月和19个月）；另外，在EGFR突变的亚组分析中，也出现了矛盾的结果，在高危组（靶向联合放疗组），EGFR野生型和突变型的中位OS分别为19个月和28.4个月，这貌似符合事前推测，但是在低危组（靶向联合放化疗组），野生型和突变型的MST分别为15个月和7.2个月，突变型的生存时间反而更少。就这种结果，其中的机制我们不得而知，但是我们知道同步靶向联合放化疗这种模式会使生存时间下降。

图1：CALGB 30106结果（图片源于：J Thorac Oncol. 2010 Sep;5(9):1382-90）

既往的INTACT1、INTACT2、TRIBUTE、TALENT等研究中，放化疗联合靶向治疗模式均未能带来生存获益。其原因是否由化疗药物与TKI之间的相互作用导致呢，TKI使细胞停止增殖及细胞周期停滞，从而使其对细胞毒性药物的敏感性下降。但是在晚期非小细胞肺癌的化疗联合TKI的研究中（如NEJ005、009），联合治疗却显著延长了生存时间。CALGB 30106研究显示，靶向联合放化疗的效果较单纯联合放疗差，靶向单纯联合放疗这种模式是存在可行性的。

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靶向联合放疗

基于CLAGB 30106研究结果，CALGB 30605(RTOG 0972)研究对于体力状况差的不可切除的Ⅲ期患者（n=78），予以2周期的卡铂/白蛋白紫杉醇诱导化疗后，再放疗同步厄洛替尼不允许靶向维持治疗，其中入组的患者中位年龄68岁（39~88岁），大部分PS评分为2，结果显示，总RR为67%，疾病控制率（DCR）为93%，治疗耐受良好，中位PFS和OS分别为11个月和17个月，整体12个月OS率为57%，尽管其结果未能达到研究的预设标准（12个月OS率＞65%），但是对于不能耐受化疗的LA-NSCLC患者，靶向仍是可考虑的方向。

JCOG 0402研究给予1周期的长春瑞滨/顺铂诱导化疗，再胸部放疗同步吉非替尼，37例可评价患者中，1例CR，26例PR，ORR为73%（95%CI 55.9%~86.2%），中位OS达到28.5个月（95%CI 22.5~38.2个月），1年、2年和3年OS率分别为94.4%、65.4%和35.4%，中位PFS为11.2个月。以上两个研究虽然均没有达到试验预设的可行性标准，但具可接受的安全性。

一项来自日本的Okamoto等人的可行性研究探索了吉非替尼同步放疗在不可切除LA-NSCLC的疗效，入组9例患者，先接受14天吉非替尼的诱导治疗，然后吉非替尼同步胸部放疗，其中2例在诱导期出现进展，7例进入胸部放疗，3例不能完成全部放疗计划（1例肺炎，2例进展）；在8例获得组织行基因检测中，2例含敏感突变（19del）的患者获得PR，并且生存时间达到5年以上（见图2）。在未经EGFR筛选的患者中进行此类研究存在一定科学问题，但是该小样本研究结果为敏感突变NSCLC患者带来了希望。

图2（源于Okamoto I,et al.Lung Cancer.2011 May;72(2):199-204）

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靶向维持

一项Ⅲ期临床研究SWOG S0023探索了ⅢB期NSCLC患者在标准同步放化疗之后以吉非替尼维持治疗的疗效，研究设计（见图3）：EP方案与61Gy胸部放疗同步，然后给予3程多西他赛巩固治疗，之后随机分为吉非替尼维持组和安慰剂组，直到疾病进展。结果显示，安慰剂与吉非替尼组的中位OS分别为35个月和23个月（P=0.013）,吉非替尼巩固治疗导致患者生存期下降。对于这种令人失望的阴性结果，到底是何种原因导致的呢，是TKI与细胞毒药物的相互作用？可吉非替尼是在化疗之后给药的；是因为吉非替尼的过度治疗产生的不良反应？在毒性相关致死率上，吉非替尼 vs 安慰剂：2% vs 0%，毒性死亡率的差异似乎不足以说明所观察到的结果。

图3：SWOG S0023研究设计

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EGFR突变人群的选择

在以上所谈及的系列研究中，均未对患者的EGFR基因突变状态进行分析。关于TKI在晚期NSCLC中的IPASS研究，在EGFR突变状态分析中显示，EGFR突变患者使用吉非替尼的有效率为71.2%，而无突变患者仅有1.1%，突变患者无疑就是吉非替尼治疗的优势群体。那在局部晚期中，是否靶向联合放疗的治疗中也存在着优势人群呢。

在2011年台湾的一项研究中，23例患者先给予TKI（11例吉非替尼，12例厄洛替尼）治疗，疗效好的患者接着进一步补加放疗（等同于靶向同步放疗），结果显示，补加放疗后的ORR为84%，中位PFS为16个月，1年、2年和3年OS率分别为92%、82.5%和62.5%，中位生存期超过3年，仅从这项研究的数据而言，意味着这种策略是比同步放化疗获益更大。回顾之前日本那项小样本研究，日本研究中含有敏感突变的患者和台湾经TKI治疗有效的患者，生存时间都延长了，并且是比以往同步放化疗研究中的数据更好。当然这两项研究均为小样本数据，但对于靶向联合放疗治疗策略似乎存在优势人群，也为后续的研究带来了方向和希望。

EGFR突变状态是否与放化疗疗效有关呢，2015年的一篇报道（第一个报道EGFR突变状态与放化疗疗效的关系）显示，528例患者接受放化疗，其中274例非鳞癌，198例标本适合检测，结果显示，EGFR突变率为17%，EGFR突变组的局部复发率为4%，低于野生组的21%，突变组的局部控制时间更长。

TKI同步放疗：2017年ASCO上刑力刚等人的一项Ⅱ期研究RECEL（见图4），旨在评估同期厄洛替尼联合放疗对比同期EP方案联合放疗用于伴有19缺失或21点突变的不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性（入组41例，主要终点为PFS）。研究结果：与EP组相比，厄洛替尼(E)组中位PFS明显增加（27.86 vs 6.41个月;HR 0.053,95%CI:0.006~0.463;P＜0.001）；E组、EP组ORR分别为60%、38.1（P=0.217）；局部控制率LCR分别为65%、47.6%（P=0.350）；毒性反应没有差别，可耐受；OS数据尚不成熟。EGFR突变阳性患者TKI联合放疗显著延长了PFS，且该试验的27.86个月的数据也是相当惊人的，当然60%的ORR相对于晚期患者中一线TKI治疗的70%还是较低，期待未来TKI联合放疗在EGFR突变阳性NSCLC的Ⅲ期试验的开展。

图4：RECEL研究设计（主要终点：PFS）

TKI诱导：2014年ASCO上的一项韩国的RTOG 1306/Alliance 31101研究（正在进行中），筛选EGFR突变/ALK融合阳性的患者入组（n=234），随机进入给予厄洛替尼/克唑替尼诱导3个月后同步放化疗的试验组和同步放化疗的对照组，化疗方案为紫杉醇/卡铂每周方案+巩固2周期，2周期的伊立替康/顺铂方案。主要终点为PFS。

TKI诱导、维持：2018年ASCO一项Ⅱ期的ASCENT研究（正在进行中），对于Ⅲ期EGFR突变阳性NSCLC患者在标准治疗的前提下增加阿法替尼是否提高疗效，预计入组30例患者，阿法替尼诱导2个月，之后给予同步放化疗，之后给予阿法替尼维持治疗2年（其中同步放化疗之后选择部分可手术切除的患者进行术后肿瘤组织的标记物研究），主要终点为ORR。在2018年公布的数据显示，入组13例，ORR为69%，mPFS为34.6个月（95%CI 12.6~NR），2年生存率为85%（95%CI 33~98%），结果显示有效率较同步放化疗的数据是提高的，PFS也延长。此研究将在2020年完成，静待进一步数据的公布。

血管靶向

临床前研究中，抗血管生成药物在放疗中的增敏机制大致包括以下几点：改善血管的通透性，促进血管正常化和细胞的氧合，减少乏氧细胞的比例；抗血管药物对S期和G2/M期细胞具有杀伤效应，弥补射线对非敏感时相肿瘤细胞的抵抗；抑制辐射引起的肿瘤再增殖；抑制辐射引起的VEGF表达上升等等。在临床研究中，抗血管靶向药与放疗的联合是否能带来积极的获益呢。

联合同步放化疗：贝伐珠单抗在联合放化疗在Ⅲ期NSCLC的各项研究中，都得出令人失望的结果，一项研究，贝伐珠单抗加入培美曲赛/卡铂同步放疗，然后贝伐珠单抗+培美曲赛/卡铂巩固治疗，最后以贝伐珠单抗维持治疗，试验中5例患者中有2例出现气管食管瘘，促使研究提前中止。2010年JCO发表的小细胞肺癌的一项Ⅱ期研究中也看到了同样的结果，严重的食管炎和气管食管瘘的高发生率使得这项研究也提前中止，并引起FDA的警告。同样在直肠癌和胰腺癌研究中，贝伐珠单抗联合放化疗也看到高发生率的溃疡和出血。贝伐珠单抗联合放化疗的这种策略，会导致严重毒性反应事件的发生，可能贝伐珠单抗的抗血管生成作用抑制了照射黏膜损伤的愈合。

巩固治疗：当贝伐珠单抗不与放疗同时使用时，理论上可能降低毒性和不良事件的发生风险。2015年的SWOG S0533研究，在不可手术的局部晚期NSCLC中，在顺铂/依托泊苷同步放疗后以多西他赛+贝伐珠单抗巩固治疗，基于鳞癌组织学、咯血、或主要血管旁的肿瘤，患者被分为低风险和高风险组，入组29例患者（低风险17例，高分险12例），由于高风险组2例发生致命性咯血和低风险组入组缓慢，研究被提前中止。

贝伐珠单抗在不可切除的局部晚期NSCLC的失败，并没有阻止其他抗血管靶向药物的研究。一项我国的HELPER研究（见图5），评估持续静脉泵注恩度联合EP方案+同期放疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的有效性及安全性Ⅱ期研究，从2012年到2015年入组73例患者，其中6例出组，基线特征中，鳞癌44例（65.7%），腺癌19例（28.4%），ⅢB期40例（59.7%）。近期疗效方面，RR为51例（76.1），其中CR有8例，PR有43例；生存情况，PFS为13.3个月，OS为34.7个月，LRFS无局部复发生存为27.1个月，DMFS无远处转移生存时间为41.7个月；毒性方面，3级以上食管炎为13.4%，2级以上肺炎为11.9%。

相比于既往同步放化疗的研究数据，生存时间为34.7个月（同步放化疗15~25个月），具有优势，毒性方面也没有明显增加。不足之处是，HELPER研究的PFS没有达到预期假设的18个月，但是优于同步放化疗（12个月左右），另外该研究是一项单臂、小样本研究。总体上这种治疗模式具有很大潜力提高疗效，期待HELPER 2的Ⅲ期随机对照研究。

图5：HELPER研究设计

图6：HELPER与各研究数据比较（图片源于：Radiotherapy and Oncology,131(2019):27–34）

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