卡瑞利珠单抗肝功不正常(卡瑞利珠单抗会引起肝功能不好吗?)

前言

在刚刚结束的「PCCM疑难病例讨论」第二期在上海交通大学医学院附属瑞金医院进行的直播中，大家非常幸运的看到了邓伟吾教授、黄绍光教授、万欢英教授、瞿介明教授、时国朝教授、李庆云教授、周敏教授、谢青教授、严福华教授、杨程德教授、袁菲教授、高蓓莉教授、项轶教授等多领域专家的思想和观点的碰撞。

在这位相继出现肝损伤、I型呼衰、肿瘤进展的晚期肺癌患者救治中，病症一波未平一波又起，如何多学科联手应对？如何拥有全面的大局观，不局限于肺部病变？这场直播已有2.36万人次观看，在留言互动区，读者们对这类患者又有哪些相似的忧心与共鸣？

男性，62岁，已退休。主诉：确诊左肺腺癌1月余，发现肝功能异常1天。

现病史：患者于2020-4月底出现头脑口齿不清伴记忆力下降，伴双下肢乏力，2020-4-29我院行头颅CT平扫示左侧顶叶、右侧额顶叶、左侧小脑片多发异常密度，转移可能？为明确原发灶，4-30行胸部CT增强示左肺上叶近肺门处软组织影，最大截面7.8*7.5cm，上叶支气管狭窄闭塞，远端条片状实变，两肺散在多发大小不等结节影，纵隔及左肺门多发淋巴结肿大，左侧胸腔积液。2020-05-11于我院功能神经外科行立体定向脑活检+伽马刀治疗术，2020-5-26再次行伽马刀治疗。术后病理示符合肺腺癌，肺癌九基因检测提示KRAS exon 2突变，PD-L1（TPS=20%）。全身评估结果：腹部B超提示肝脏不均质回声；浅表淋巴结超声提示右锁骨上淋巴结肿大；骨扫描未见明确转移病灶。诊断为左肺腺癌（cT4N3M1c，IVB期，肺内转移、颅内转移，KRAS exon 2 突变，PD-L1（TPS=20%），PS1分）。排除禁忌后于2020-6-3予以培美曲塞1000mg +卡铂550mg+卡瑞丽珠单抗200mg治疗。治疗后3天出现胸部皮肤皮疹、口腔舌面溃疡，予以对症治疗后好转。2020-6-25患者拟第二疗程来院，复查肝功能提示ALT、AST、ALP、γ GT均显著升高，现为进一步诊治收治入院。

末次出院至今，神清，精神可，胃纳睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。

既往史：糖尿病病史1年，口服二甲双胍控制血糖，血糖控制可；冠心病PCI术后4年，目前病情稳定，现口服阿司匹林，倍他乐克治疗；有乙肝病史，曾服药治疗（具体用药不详），末次住院期间肝功能正常；末次出院期间2020-6-8至2020-6-25自行间断口服中药治疗10天。

个人史：有吸烟史40年，20支/日，800年支；否认嗜酒史；否认毒物及特殊化学药物品接触史。

婚育史：已婚已育，配偶及子女体健。

家族史：否认家族遗传病史。

查体：T 37℃，P 94次/分，R 20次/分，BP 116/74mmHg。神清，精神可，皮肤巩膜无黄染、瘀点瘀斑，浅表淋巴结未及肿大、压痛，左上肺呼吸音略低，两肺未及明显干湿啰音，心律齐，无杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音4次/分，移动性浊音阴性，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，左上肢肌力V-，病理征阴性，无扑翼样震颤。

辅助检查：

2020-6-25

肝功能：ALT 280 IU/L ↑，AST 268 IU/L ↑，ALT 259IU/L ↑，γ-GT 344IU/L ↑， TBIL 12.7μmol/L， DBIL 3.9μmol/L，白蛋白 37g/L，胆汁酸 35.7μmol/L；

入院诊断

1、急性肝损伤

2、肺恶性肿瘤 (左肺腺癌，cT4N3M1c，IVB期，两肺转移，颅内转移， KRAS exon 2 突变，PD-L1（TPS=20%），PS 2分)

3、冠状动脉粥样硬化性心脏病（PCI术后）

4、2型糖尿病

入院后辅助检查：

动脉血气分析：pH 7.38，PaO2 13.83kpa ↑，PaCO2 4.78kpa，氧饱和度98%，肺泡动脉氧分压差 0.670kpa ↓ （氧合指数314）

病毒相关指标：

HBV：乙肝病毒表面抗原（-），乙肝病毒表面抗体（-），乙肝病毒e抗体 0.21（+）S/CO，乙肝病毒核心抗体 5.74（+）S/CO，乙肝病毒核心抗体IgM（-）；

HAV、HCV、HDV、HEV阴性

抗巨细胞病毒IgM 0.23；EBVIgM <10U/ml

免疫相关指标：

自免肝：M2抗体、肝肾微粒体抗体、抗GP210抗体、抗SP100抗体、可溶性肝抗原抗体阴性；

ANA（+） 1：80 胞浆颗粒型；ENA:阴性

CD3绝对计数 633个/μl ↓，CD4绝对计数407个/μl，CD8绝对计数 211个/μl ↓

IgE 167IU/mL↑；

内分泌功能相关指标：

性激素、甲状腺功能均正常

血淀粉酶 223U/L↑，血脂肪酶 112U/L↑；

炎症因子：

IL-1b 13.9pg/mL ↑，IL-2R 982U/mL ↑，IL-6 8.74pg/mL ↑，IL-8 24.30pg/mL，IL-10 9.29pg/mL，TNF-a 14.7pg/mL ↑

药物性肝炎突变基因：RS72631567突变型

肺功能：轻度限制性通气功能障碍；小气道功能障碍；MVV轻度降低；肺弥散功能轻度减退；

胸部CT平扫：左上肺病灶较老片明显缩小，左侧胸腔积液较前减少，两肺散在磨玻璃小片影、小结节影，较前减少。纵隔淋巴结增大。

肝脏MR增强：肝左叶数枚异常信号，转移待排。

入院后予以保肝、利胆等治疗5天后患者肝功能有进一步恶化趋势，伴总胆红素进行性升高。

诊疗思路：肝功能异常鉴别诊断思路

1、药物性肝损：患者既往肝功能基本正常，近一月内行全身化疗、中药治疗，均可能引起急性肝损伤；

2、免疫性肝炎：患者3周前行卡瑞利珠单抗免疫治疗，治疗后3天曾出现皮肤皮疹、口腔舌面溃疡等反应，对照基线水平出现I度骨髓抑制，此次入院除了肝功能异常以外，血淀粉酶、脂肪酶亦有所升高，炎症因子指标明显升高，不排除T细胞对自身正常肝组织免疫性损伤或诱发自身免疫性肝炎可能；

3、肺癌肝脏转移所致肝功能异常：对比既往肝脏影像学，现肝内可疑转移灶较前缩小，因此不支持肺癌肝转移灶所致肝损伤；

4、病毒性肝炎活动：患者现乙肝病毒表面抗原、抗体阴性，HBV-DNA<5.00×10² IU/mlIU/mL，无明确乙肝活动依据，因此不支持病毒性肝炎活动所致的肝损伤。

排除禁忌后于2020-07-03行CT定位下肝穿刺活检，穿刺病理会诊考虑符合药物相关(ICI类)性肝损伤。

更正诊断

1、急性肝损伤（免疫检查点抑制剂相关的肝脏毒性，G3）

2、肺恶性肿瘤（左肺腺癌，cT4N3M1c，IVB期，两肺转移，颅内转移，肝转移， KRAS exon 2 突变，PD-L1（TPS=20%），PS 2分）

3、冠状动脉粥样硬化性心脏病（PCI术后）

4、2型糖尿病

初始治疗：甲强龙 40mg bid （1mg/kg）静脉滴注，并予以保肝退黄治疗。

治疗方案调整：3天后复查肝功能示肝酶、胆红素未见下降，甲强龙加量至60mg bid 静脉滴注，继续治疗2天后复查肝功能示肝酶、胆红素较前有下降趋势。

病情变化

患者于外院治疗期间予以全身糖皮质激素减量，2020-7-23起已减量至泼尼松10mg qd 口服，期间肝功能改善不明显，2020-8-3因胆红素再次升高，伴发热，Tmax 39.1℃，无咳嗽咳痰等不适。复查血常规：WBC 5.36x109/L，L 0.46 x109/L；肝功能：ALT 107 IU/L ↑，AST 60 IU/L ↑，ALP 460IU/L ↑，γ-GT 735IU/L ↑， TBIL 169.2μmol/L ↑， DBIL 96.5μmol/L ↑；血CMV-PCR 6.68x10³copies/ml↑，抗巨细胞IgM 0.23；血EBV-PCR 5.5x10²copies/ml↑；细胞免疫：CD3绝对计数 382个/μl ↓，CD4绝对计数232个/μl ↓，CD8绝对计数 148个/μl ↓。考虑患者存在免疫抑制状态，合并CMV、EBV感染，予以膦甲酸 3.0 qd 静脉滴注，泼尼松减量至5mg qd 口服，辅以保肝、退黄等治疗。患者热峰逐渐降至正常，肝酶恢复正常，胆红素明显下降，血CMV-PCR、EBV-PCR均为阴性。于2020-08-14起停用糖皮质激素。

患者于2020-08-14开始逐渐出现胸闷气喘，轻微日常活动即受限，伴咳嗽、咳少量白痰，双下肢水肿。2020-08-22再次入我科治疗。

专科查体：T 37.1℃ ，P 110次/分，R 40次/分，BP 110/71mmHg，指脉氧 52%（吸空气）。神清，精神萎，呼吸急促，口唇发绀，皮肤巩膜轻度黄染，无瘀点瘀斑，浅表淋巴结未及肿大、压痛，双肺呼吸音低，两肺可及散在Velcro啰音，双下肢轻度凹陷性水肿。

辅助检查：

血气分析：pH 7.36，PaO2 14.25kpa↑，PaCO2 5.20kpa，氧饱和度 98.1％，肺泡动脉氧分压差 0.000↓kpa（氧合指数130）

血常规：WBC 7.89x109/L，N% 73.4％↑，L% 13.5％↓，N 5.78×109/L，L 1.07×109/L，Hb 89g/L↓，PLT 267×109/L

CRP 192mg/L ↑；PCT 0.12ng/ml

炎症因子：IL-1b 5pg/mL，IL-6 12.2pg/mL ↑，IL-8 38.8pg/mL ↑，IL-10 <2.4pg/mL，TNF-a <2.4pg/mL, IL-2R 1367 U/mL ↑

外周血NGS：人类b疱疹病毒5型，细菌、真菌未检出，

胸部CT（2020-8-13）：

床边胸片（2020-8-22）：

患者2月余前行卡瑞利珠单抗，治疗后3周出现ICIs相关的肝毒性，激素治疗后肝功能好转，但停药后开始出现胸闷气促，进行性加重，合并I型呼衰（血气分析提示氧合指数130），病程中无发热，胸部影像学见两肺新发多发磨玻璃斑片影，查体两肺可及Velcro啰音。排查感染性因素：巨细胞病毒性肺炎：晚期肿瘤患者，长期全身糖皮质激素治疗，免疫功能抑制，此次急性起病，以气促伴咳嗽为症状，无发热，两肺多发磨玻璃斑片影，3周前曾有CMV感染史，予以抗病毒治疗2周余，CMV-PCR拷贝数在检测阈值之下，CMV肺炎诊断依据不足；耶氏肺孢子菌肺炎：晚期肿瘤患者，长期全身糖皮质激素治疗，是PJP肺炎高危人群，此次发病胸部影像提示新发两肺多发磨玻璃斑片影，病情快速进展，合并呼吸衰竭，但血NGS未检出PJP核酸序列，考虑PJP肺炎诊断依据不足。排查肿瘤进展因素：该患者近期复查胸部CT提示肺内病灶稳定，暂不支持肿瘤进展合并癌性淋巴炎。综上，根据免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识（2019版）的诊断标准，考虑为免疫检查点抑制剂相关肺炎。

诊断

1、免疫检查点抑制剂相关肺炎（G4）

2、急性呼吸衰竭（I型）

3、免疫检查点抑制剂相关的肝脏毒性（G2）

4、肺恶性肿瘤（左肺腺癌，cT4N3M1c，IVB期，两肺转移，颅内转移，肝转移， KRAS exon 2 突变，PD-L1（TPS=20%），PS 4分）

5、中度贫血

6、低蛋白血症

7、冠状动脉粥样硬化性心脏病（PCI术后）

8、2型糖尿病

氧疗：经鼻高流量氧疗；

抑制免疫：自2020-8-22起予以甲强龙40mg bid 静脉滴注，2020-8-24复查床边胸片两肺渗出未见吸收，氧合状况无改善，予以加量至甲强龙40mg q8h 静脉滴注，2020-8-26复查床边胸片见两肺渗出较前有所吸收，氧合有所改善，吸氧浓度逐渐下调，予以甲强龙减量至40mg q12h 静脉滴注，2020-9-1复查床边胸片见两肺渗出明显吸收，胸闷气促好转，可耐受鼻导管吸氧（5L/min）。

抗感染：初始方案：美罗培南针1g q8h 静脉滴注+更昔洛韦 375mg q12h静脉滴注+复方磺胺甲恶唑片 0.96g q6h 口服+伏立康唑 100mg q12h 口服；根据后续病原学检测结果予以降阶梯治疗；

其他：预防性抗凝，保肝利胆、退黄，纠正低蛋白血症

疾病转归

患者自2020-9-13开始调整为泼尼松口服治疗，全身糖皮质激素逐渐缓慢减量及维持治疗，多次复查胸部CT示两肺磨玻璃影及间质改变逐渐吸收好转。2020-9-21患者出现左侧大量胸腔积液，考虑肿瘤进展，因患者曾相继出现3级ICIs相关肝脏毒性、4级ICIs相关肺毒性，需永久停用免疫治疗，予以调整为培美曲塞单药联合贝伐珠单抗抗血管生成治疗。

病理科袁菲主任

从病理科的角度来说，首先是明确肝损伤的存在及其严重程度，其次是辅助临床来明确肝损伤的病因。肝小叶三带区域的肝细胞远离营养中心，对缺血缺氧或者药物等理化因素的刺激易感性增加，因此药物性肝损伤容易出现小叶中心性肝细胞的炎症损伤或坏死。本例患者小叶中心存在轻度肝细胞点灶状坏死，伴有少量肝细胞淤胆表现，汇管区呈轻度混合性炎症改变，即淋巴细胞浸润伴少量中性粒细胞浸润，综合这些表现考虑药物性肝损伤的病理诊断是明确的。结合患者ICIs治疗史，其汇管区出现较多的T淋巴细胞的浸润，反映了其T细胞介导的免疫损伤的存在，但从病理角度来说与自身免疫性肝损伤较难鉴别，需要紧密结合临床特征，包括用药与肝损发生的时间关系及后续激素治疗的疗效评估等来最终明确ICIs相关的肝损伤。

感染科谢青主任

患者近期曾有化疗、中药治疗史，肝穿病理可见小叶中心性肝细胞呈羽毛状变性及小泡性脂肪变性，也支持药物性肝损伤的诊断。本例患者使用免疫治疗3周后出现肝损伤，从时间窗来说ICIs相关肝损伤一般出现治疗后4-14周，从病理上更多表现为肝内胆管损伤或小叶中心性肝细胞损伤。结合本例患者的病史及病理特点，考虑药物诱导的肝损伤及ICIs相关肝损伤两个因素可能同时存在，但可能以化疗、中药诱发的药物性肝损伤为主。

放射科严福华教授

回顾患者起病初期胸部CT，其原发肿瘤病灶位于左上肺，伴两肺多发转移灶，治疗后有缩小或消失，右上肺未见明显病灶，8-13胸部CT可见右肺上叶新发磨玻璃斑片影，边界不清，伴有少许实变部分。根据目前文献报告，ICIs相关肺炎影像学表现以多发、形态不规则的磨玻璃改变多见，随着病情进展，可出现实性成分，特别是磨玻璃改变周围出现实性成分，也可伴有间质改变。结合患者病史及影像学特征，考虑ICIs相关肺炎可能性大。另外，患者在8月初的肝脏MR中出现肝脏T2加权相弥散性信号增高、增强后地图样改变及门静脉旁轨道征，这些征象都提示早期肝损伤，文献报告中也发现ICIs相关肝损伤也会有类似影像表现，这就提醒我们在这类患者的肝脏影像中除了观察转移性肿瘤的变化以外还应当注意肝脏整体背景的变化。

风湿免疫科杨程德教授

免疫检查点抑制剂可能会导致非特异性T细胞过度活化，非特异性攻击体内正常组织或器官，因此当患者出现多个脏器累及，可能更倾向于考虑免疫相关不良事件。本例患者病程中出现多种细胞因子增高，尤其是白介素2受体水平明显升高，提示存在巨噬细胞高度活化，结合其他细胞因子，考虑以Th1细胞亚群活化为主。在出现免疫相关不良事件的这类患者中，通过监测细胞因子的动态变化来鉴别活化的T细胞亚群可能对将来ICIs相关毒性的诊断及疗效监测有一定指导价值。

呼吸与危重症医学科项轶教授

本例患者有ICIs治疗史，在早期我们就开始密切监测随访，包括内分泌功能检测、自身免疫相关抗体、细胞因子检测等，以期能早期识别免疫相关不良事件。免疫相关不良事件于与T细胞非特异性活化密切相关，可以累及全身多个脏器，且出现的时间长短不一，还可能存在滞后效应。因此，一旦出现用肿瘤不能解释的新发症状或体征，就应当进行鉴别，这在肿瘤免疫治疗的安全性管理中非常重要。在该患者整个疾病过程中几个重要的节点我们都进行了反复多次鉴别诊断。患者在初次治疗后3周出现肝损伤，当时考虑药物诱导的肝损伤及ICIs相关肝损伤两个因素可能同时存在，从患者用药史、起病的时间窗及对激素的反应来看，化疗、中药诱发的药物性肝炎可能性更大。但在患者肝损伤治疗过程中存在激素减量过快，激素停药后出现肺部病灶的反跳，这就提到免疫相关不良事件治疗中的难点，即激素的减量及疗程。由于ICIs相关毒性与T细胞活化相关，可能存在拖尾现象，因此激素需缓慢减量，CSCO指南推荐对于≥G3的ICIs相关肺炎患者，需待症状改善至≤G1，然后在6周内逐步减量。同时，激素应用需要早期、足量，并且需要密切监测病情变化，一般2-3天需要复查相关指标，如有改善不明显，可能要考虑加用免疫抑制剂。另外，我们还需要重视治疗过程中激素的不良反应。

呼吸与危重症医学科高蓓莉教授

ICIs相关肺炎诊断的中位时间在50天左右，在以往临床试验中其发生率在10%，但真实世界中要更为多见，这也为肺癌的免疫治疗带来不小的挑战。胸部影像学表现有多样性，约有1/3表现为毛玻璃样影，1/3为肺泡渗出改变，还可以表现为间质改变，也会有「白肺」样改变，这也为ICIs相关肺炎的诊断带来困难。对于既往合并慢性肺部疾病如COPD的患者，其发生ICIs相关肺炎的风险增加，因此免疫治疗要更为谨慎。另外，出现ICIs相关肺炎会在一定程度上缩短肺癌患者的生存期。

呼吸与危重症医学科李庆云教授

本例患者在病程中相继出现肝损伤及重症肺炎的表现，这两者是同一疾病的两个阶段还是用「二元论」来解释仍然是一个值得探讨的问题。ICIs相关肺炎在疾病进程中可能会出现肺间质纤维化改变，在治疗及疾病转归过程中是否能完全吸收目前尚无定论。吡非尼酮在有明确病因的继发性肺间质纤维化中的疗效优于特发性肺间质纤维化，但目前尚无大样本临床研究数据来证实吡非尼酮在ICIs相关肺炎间质纤维化中的疗效。对于本例患者来说，前期曾出现药物性肝损，合并症多，因此吡非尼酮的治疗需要在应用指征及安全性上权衡利弊。

呼吸与危重症医学科周敏教授

ICIs相关肺炎与感染性肺炎的鉴别往往较为困难，但在临床上还是应当抓住病例的特点，包括有无发热、咳嗽咳黄痰等感染表现，并且结合治疗后病情转归也能很好地帮助我们进行鉴别。本例患者在治疗后肺内病灶快速吸收，用感染性肺炎并不能解释，反过来也证实ICIs相关肺炎的诊断。因此，在疾病初期鉴别诊断存在困难时，治疗上可以考虑双重覆盖，但必须动态密切观察患者的病情转归，及时调整治疗方案。另外，本例患者不建议使用吡非尼酮治疗，一方面，ICIs相关肺炎对激素敏感，大部分情况不会导致严重的肺间质纤维化，并且在临床循证医学研究中相关依据并不充分；另一方面，本例患者前期出现药物性肝损伤，考虑到吡非尼酮的安全性问题使用上应当更为慎重。

呼吸与危重症医学科时国朝教授

结合本例患者ICIs治疗史、影像学特征及合并其他脏器的累及，ICIs相关肺炎诊断是成立的。但患者在病程中全身激素治疗时间较长，伴血糖增高，存在继发感染的高危因素，因此在初始治疗中在使用激素抑制免疫的同时也予以广谱抗感染治疗，同时在诊疗过程中积极进行感染性疾病包括CMV肺炎、PJP肺炎的鉴别诊断后逐步进行抗生素降阶梯。针对考虑≥G2的ICIs相关肺炎患者，在条件允许的情况下还是应当积极完善气管镜检查行相关病原学及活检来明确诊断。另外，本例患者在免疫治疗后出现多种细胞因子升高，存在T细胞活化，且CD4绝对计数不低，对于这类接受ICIs治疗的患者来说，目前认为其感染风险增加，但其疾病谱可能不同于免疫抑制患者，这一点也是值得我们在今后的诊疗中进行总结。

呼吸与危重症医学科邓伟吾教授

从ICIs相关肺炎的病理来说是属于间质性肺病，影像学上可以看到间质改变，如果病变范围广泛，从病理生理角度来说就会出现低氧血症，这一点在该患者第二阶段的临床表现中最为突出，结合该患者免疫治疗后10周左右在激素停药后出现进行性加重的胸闷气促、两肺新发磨玻璃影，考虑ICIs相关肺炎的诊断明确。但在第一阶段病程中，患者已然存在低氧血症，肺功能提示限制性通气功能障碍，弥散功能轻度减退，在第一阶段中是否已经存在肺部病变是值得探讨的。另外，免疫相关不良事件可累及全身多个脏器，作为呼吸科医师，在这一类患者的诊疗及评估过程中，不应局限于肺部病变，而应具备全面的大局观。

呼吸与危重症医学科黄绍光教授

ICIs相关肺炎从影像上可表现为间质性肺病，但我们需要区分是间质性肺病的哪一种类型，这关系到对疾病严重度及预后的评判，例如以急性间质性肺炎为表现的治疗效果及预后不佳。本例患者第二阶段入院时虽然为4级ICIs相关肺炎，病情危重，但追溯其发展的最初阶段是以两上肺为主的多发磨玻璃改变，为过敏性肺炎样表现，激素停药后病情逐渐进展至累及全肺，并非起病时即为急性间质性肺炎的表现，这就关系到激素的剂量及疗程的把控，也有助于疾病的鉴别。因此，如何做到ICIs相关毒性的早期预测是很难的，但仔细分析患者病程中的演变过程还是可以找到线索来早期识别ICIs相关毒性。

呼吸与危重症医学科万欢英教授

预防、评估、检测、治疗、监测这安全管理的五大支柱贯穿免疫治疗的全过程，也可以用于肿瘤的全程管理，在疾病的不同阶段不断进行评估监测。

呼吸与危重症医学科瞿介明教授

从广义上来说，本例患者为晚期肺癌，化疗联合免疫治疗后，属于免疫抑制人群。纵观整个病程，包括以下几个重要节点：患者在治疗后首先出现肝损伤，但事实上在肝损伤出现的同时可能已经合并肺部病变，但可能较为隐匿，同时予以激素治疗也在一定程度上缓解及阻止肺部病变的进展；在第二阶段出现I型呼衰，激素治疗后肺内病灶快速吸收，抗感染治疗效果不明显，反过来证实ICIs相关肺炎的诊断；最后阶段中出现肿瘤进展。在这几个节点中多次在「一元论还是两元论」、「感染因素还是非感染因素」这样的问题中鉴别诊断分析，这就要求我们呼吸科医生具备辩证思维及大局观的视角，并充分发挥多学科MDT优势。此外，我们应当应用有效的手段来帮助鉴别诊断，而并非局限于经验性判断。本例患者在第一阶段做了肝穿刺获取病理组织，在第二阶段在家属拒绝有创操作的情况下做了外周血NGS获取相关病原学信息，如果当时有条件行支气管镜TBLB肺活检，这对我们最终诊断可能更为有力。