紫杉醇白蛋白化疗会引起肺炎(白蛋白紫杉醇间质性肺炎)IIIB期肺腺癌同步放化疗后免疫维持治疗1例
孙建国 张岸梅 臧锐 陆军军医大学新桥医院肿瘤科
/////////////病例资料 /////////////
患者男性，67岁。主诉：“反复咳嗽3月余，发现肺部阴影1周”。现病史：2018年2月无明显诱因出现咳嗽，伴少许白色泡沫痰，无发热，盗汗，痰血，胸痛等不适。胸部CT提示右肺上叶后段边缘实性部分强化，考虑恶性肿瘤性病变，伴纵隔及右肺门多发淋巴结转移。查体：生命体征平稳，ECOG：0分，右侧锁骨上窝深处扪及蚕豆大小肿大淋巴结。心，肺，腹未见明显异常体征。
/////////////辅助检查 /////////////
2018年3月30日 PET-CT：右肺上叶后段占位性病变，大小为2.8.x1.6cm，考虑周围型肺癌；右侧锁骨上、右侧纵隔及右肺门淋巴结转移。
纤支镜：4R、7R组淋巴结处软组织块影。
纵隔淋巴结EBUS-TBNA针吸活检病理：免疫组化支持腺癌，CK7+、CK20-、P63-、TTF-1+、Napsin-A+、Ki-67 20%+。
右上肺包块穿刺活检病理：腺癌。
免疫组化：CK7+、P40-、P63-、TTF-1+、Napsin-A+、Ki-67 30%+。
基因检测及免疫指标检测：EGFR野生型、ALK(-)、ROS1(-)、TMB高、POLE突变型。
/////////////初步诊断/////////////
右上肺腺癌伴肺门及纵隔淋巴结转移（T1bN3M0,IIIB期）。
1
根据上述病史，您认为最佳治疗是什么？
A. 手术
B. 化疗
C. 放疗
D. 同步放化疗
答案：D
解析：
1. 患者右上肺结节影伴右肺门、纵隔及锁骨上淋巴结多发肿大，无根治性手术指征。
2. 同步放化疗是不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗。多项III期临床研究和meta分析均提示：与序贯放化疗相比，同步放化疗可以改善局部晚期不能手术NSCLC患者的OS，无进展生存时间（PFS）和无局部复发生存率（LRFS）。
3. 非小细胞肺癌NCCN指南对于T1-3,N3的患者，建议同步放化疗。
2
您认为同步放化疗优先选择哪种放疗技术？
A. 被动散射质子治疗（PSPT）
B. 调强光子放疗（IMRT）
答案：A or B
解析：
1. IMRT作为光子放疗的先进技术，通过降低肺放疗剂量及肺照射体积，从而减少放射性肺炎的发生。PSPT具有更好的放射物理学性能，在靶病灶区形成剂量峰，穿过靶病灶后放射剂量锐减，可能降低对正常周边组织的损伤。
2. 从理论上看，在肿瘤的生物剂量相同的情况下，质子相较于光子，或许可以降低放射毒性却不会影响治疗疗效。
3. 美国MD安德森癌症中心的一项研究在局部晚期NSCLC患者中，对比了IMRT与PSPT放疗后的局部复发率和放射性肺炎的发生率，结果发现两者并无显著差别，但PSPT的心脏平均放射量较IMRT显著更低。质子相比于光子主要的优势在于心脏保护。
/////////////初步诊断/////////////
该患者明确诊断后，于2018年4月开始行白蛋白紫杉醇+卡铂化疗3个周期，同期进行右肺肿瘤病灶及阳性淋巴结PSPT放疗，DT 79.2Gy/22F，毒副反应为放射性食管炎1级。末次化疗时间为2018年7月。2018年8月2日复查PET-CT提示：右肺上叶后段结节影，双肺门及纵隔淋巴结稍大。
3
您认为该患者的肺部残留病灶可选择何种治疗方式？
A. 手术
B. 化疗
C. 免疫治疗
解析：
1. 经MDT讨论，胸外科认为右上肺残留病灶可行手术，但患者及家属拒绝手术。肿瘤科认为根据基因检测和免疫指标检测结果，该患者可能为免疫治疗优势人群。
2. 肺癌NCCN指南推荐Durvalumab维持治疗含铂标准同步放化疗后疾病未进展的局部晚期不可切除的III期肺癌患者。PACIFIC研究是一项大型多中心Ⅲ期临床研究，对比了Ⅲ期不可切除的NSCLC，经过同步放化疗后未发生疾病进展的患者，应用Durvalumab与安慰剂的疗效。中位随访25.2个月，Durvalumab对比安慰剂组显著延长OS，两组分别为NR和28.7个月（HR 0.68；P=0.00251）。Durvalumab组的PFS也同样优于安慰剂，两组分别为17.2个月和5.6个月（HR 0.51）。Durvalumab还改善了至死亡或远处转移的时间，两组分别为28.3个月和16.2个月（HR 0.53）。在此类患者的治疗中，Durvalumab是一种较有前途的治疗选择。
该患者于2018年8月3日至9月29日行Pembrolizumab 200mg维持治疗3个周期，期间未出现明显免疫治疗相关性不良反应，第3次治疗前疗效评价SD。
4
同步放化疗后，不同的PD-1/PD-L1抑制剂有何差异（Durvalumab、Pembrolizumab等）？
解析：
1. LUN14-179研究是一项单臂、多中心II期研究，评估Pembrolizumab用于III期不可切除NSCLC患者同步放化疗后维持治疗的疗效。中位随访18.6个月，中位至死亡或远处转移时间为30.7个月。中位PFS为15个月，12、18和24个月的PFS率分别为60.8%、46.9%和41.4%。中位OS尚未达到，12、18和24个月的OS率分别为81.3%、65.3%和61.5%。非头对头对比PACIFIC研究，Pembrolizumab的疗效似乎更优。
2. Pembrolizumab和Durvalumab作为首次应用于不可切除III期的两种PD-1/PD-L1抑制剂，目前并无头对头对比研究，但是就目前的已有数据来看，免疫治疗在III期不可手术患者的疗效理想，且Pembrolizumab和已经获得FDA批准的Durvalumab疗效相当，以上结果有待大型III期临床研究去进一步证实。
5
您认为POLE 和 TMB 能否成为NSCLC患者免疫治疗获益的biomarker?
解析：
1. 肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）是免疫治疗biomarker的一个探索方向。TMB是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，TMB越高，可能新抗原产生越多，肿瘤的免疫原性越高，越适合免疫治疗。
2. 既往在多个瘤种中的临床研究中表明，TMB与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效均有很好的相关性。CheckMate 026的事后回顾性分析证实了TMB的疗效预测作用，CheckMate 227首次前瞻性地证实了TMB的预测价值，无论PD-L1表达与否、鳞癌还是非鳞癌，TMB较高的NSCLC患者一线使用nivolumab联合ipilimumab的1年PFS是化疗的3倍。TMB可能是临床上很快能用上的、有很好指导价值的疗效预测的biomarker。
3. POLE突变的NSCLC患者通常具有更高的TMB、PD-L1表达和CD8阳性T细胞浸润，POLE突变有望成为免疫治疗优势人群的biomarker。
经验与体会
同步放化疗是不可手术的III期NSCLC患者的标准治疗。同步放化疗后会引起肿瘤局部微环境的改变，增加肿瘤抗原的释放和递呈，给免疫检查点抑制剂发挥作用创造理想平台。放疗和PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用，可以达到协同效应。免疫联合放疗在晚期和不可手术III期NSCLC患者中的临床疗效，预示着免疫联合放疗已从肺癌IV期人群延伸至不可手术III期人群，提高这类人群的预后。
在不可手术的III期NSCLC患者中，同步放化疗后使用PD-1/PD-L1抑制剂维持治疗，可以显著改善至转移性疾病或死亡时间以及PFS，显著改善这类患者的OS，总体而言是安全可行的。
针对该例患者，仍有许多值得思考的问题：根治性同步放化疗后PET-CT提示肺部病灶仍有活性，是否存在病理完全缓解的可能？不同PD-L1表达水平的患者接受Pembrolizumab维持治疗的疗效是否存在差异？放化疗后免疫维持治疗的最佳时机是什么？免疫维持治疗的最佳时长？维持治疗方案中，不同的免疫检测点抑制剂疗效是否有差异？免疫维持治疗是否对其他正常组织有远期影响，如免疫性间质性肺炎等？后续病程中对不良反应如何监测？
