引言

我们分享这个案例是为了提示临床对「诺卡菌」的诊断。诺卡菌是一种需氧、革兰氏阳性丝状分枝杆菌，属放线菌科，广泛存在于土壤、尘埃中。诺卡菌病是由该菌引起的一种急性或慢性化脓性或肉芽肿性病变，主要通过呼吸道吸入孢子、断裂的菌丝片段或伤口传播，常见于免疫缺陷患者，以肺部最多见，可引起全身播散。这种病的临床表现缺乏特异性，常见的表现有发热、咳嗽、咳黄痰、胸痛、呼吸困难等，影像可为实变、肿块、厚壁空洞，可伴有脓肿、胸腔积液，易与肺部真菌感染、分枝杆菌感染、肺癌等混淆，临床诊断困难，容易漏诊误诊，病死率高，值得引起大家的警惕。

这是一位65岁的女性患者，主诉体重下降伴发热1月来到我院就诊。患者从2019年10月开始出现体重骤降，在1月余内下降10kg，反复出现高热，最高达39.8℃。但没有明显咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、咯血等不适症状。2019年10月8日，患者在当地某医院行胸部CT平扫+增强显示：右肺上叶团块；病灶周围和左肺上叶另见斑片、小结节影；右下肺渗出，两肺多发索条灶；右侧胸腔积液伴临近肺组织受压不张，临近胸膜增厚粘连；右下肺动脉内小栓子形成；双侧甲状腺结节，左侧伴钙化。进一步行PET-CT检查显示：1.右肺上叶不规则软组织团块灶伴FDG代谢增高，考虑恶性病变伴右侧胸膜转移可能，右侧胸腔积液伴右肺下叶部分肺组织膨胀不全。右侧肺门及纵膈淋巴结炎性增生改变。2.两肺多发结节，转移不除外。为求进一步诊治，收入我科病房。本次发病以来，患者胃纳可，夜眠欠佳，精神可，二便如常，体重近1月减轻10kg。

我们对患者的既往病史进行了解后发现，患者过去有系统性红斑狼疮（SLE）20余年，使用醋酸泼尼松片(30mg/日),雷公藤多苷片(早20mg 晚10mg),法莫替丁(20mg bid),阿法骨化(0.25ug qd)；有高血压病史2年余,使用兰迪(5mg 1# qd)治疗后，血压控制在正常范围；有2型糖尿病，使用诺和灵30R 早22u晚12u控制血糖，平日血糖控制一般；有右眼白内障1年余。2007年行视网膜脱落手术治疗；2018年10月，行右侧甲状腺结节穿刺术，术后病理检测为良性。否认传染病史、过敏史、输血史。患者生长于原籍，否认抽烟、喝酒等不良嗜好，否认疫区驻留史。家族史：其母亲患有SLE。

体格检查的情况为：

T：36.4℃　P：90次/分 R：20次/分 BP：150/83mmHg

神志清晰，精神尚可，呼吸平稳，营养中等，右下肺叩诊浊音，右肺听诊呼吸音低。心界不大，心率90次/分，律齐。腹部平软，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音5次/分。活动自如，神经系统检查无异常。

辅助检查的情况为：

2019年10月15日查凝血功能：纤维蛋白原 507mg/dl；D-二聚体 3.74mg/L；

血常规：中性粒细胞百分比 82.1%；余正常。CRP 71.5mg/L。ESR 52mm/H

生化：白蛋白 30g/L；尿素 11.2mmol/L；葡萄糖 22.7mmol/l；氨基末端利钠肽前体 801pg/ml

肿瘤标志物：糖类抗原125 205.0U/mL；细胞角蛋白19片段 4.7ng/mL；CEA、NSE、SCC正常。

自身抗体：抗-双链DNA抗体 152.5IU/mL，抗RNP抗体：(+)，抗JO-1抗体：(+)，抗组蛋白抗体：(±)。

尿常规：蛋白：+，葡萄糖：++++，白细胞计数：66/uL，余正常。

补体C3、C4、总补体、抗“O”、类风湿因子：正常。

G试验、T-spot、隐球菌荚膜抗原定性检测：阴性。

肝功能、电解质、心肌酶谱 、PCT、细胞免疫、免疫球蛋白、肝炎标志物、HIV、PRP均正常。

胸水相关化验指标情况为：

胸水送检脱落细胞：未见明恶性肿瘤细胞

胸水ADA：21.0U/L。

胸水生化：白蛋白：18.77g/L；葡萄糖：15.7mmol/L；

乳酸脱氢酶：142U/L

胸水常规：颜色为黄色；透明，蛋白定性试验：±；比重：1.020；

红细胞：2200/mm3；白细胞：1121/mm3；多个核细胞：39.0%；单个核胞：61.0%。

穿刺活检未发现明确的恶性肿瘤细胞，病理考虑非肿瘤性病变，感染性疾病可能性大……但出院后很快患者再次发生高热，全身浮肿

2019年10月16日，患者做了胸部CT平扫，以下为影像学资料：

入院后，对患者使用低分子肝素+舒普深抗感染治疗。右侧胸腔穿刺胸水脱落细胞未见明确的恶性肿瘤细胞，右上肺病灶经皮肺穿刺活检，病理考虑非肿瘤性病变，感染性疾病可能性大，于是继续予舒普深治疗10天后复查胸部CT，发现右肺病灶略有缩小，患者体温正常，于2019年10月25日出院。以下为出院时与10天前的影像学资料对比图（左2019-10-25；右2019-10-16）：

但就在患者出院后不到一个月，2019年11月，再次出现发热，最高体温达39℃以上。2019年11月27日患者来到上海肿瘤医院，该院给予CT下肺穿刺提示：见炎症细胞，组织细胞，多核细胞，上皮细胞，印片及液基内未见恶性依据。

2019年12月9日，患者因咳嗽咳痰伴发热，乏力纳差再次就诊我院。入院体检见带状疱疹：前胸、颈部皮肤带状分布红斑，成簇米粒至黄豆大小水疱，部分结痂；右侧胸壁触及一大小直径约3cm×3cm肿块。全身浮肿。

为进一步明确诊断，入院后完善以下检查：

2019-12-9血化验：

血常规：红细胞计数：4.11X1012/L；血红蛋白：116g/L；血小板：252X109/L，

白细胞计数：8.89X109/L；

中性粒细胞百分比：92.0%。

高敏感C反应蛋白163.3mg/L；

红细胞沉降率:71mm/H；

肝功能、肾功能：正常；

蛋白质：总蛋白：54g/L；白蛋白:25g/L；球蛋白:29g/L；白球比值:0.9。

氨基末端利钠肽前体：1415pg/ml；

细胞因子：均升高，IL-6>1000。

2019年12月9日，复查胸部增强CT：右肺及右侧胸膜多发结节，两肺少许不张及慢性炎症。以下为患者10月25日出院时与此次的影像学资料对比（左：2019-10-25；右：2019-12-9）：

头颅增强MRI：双侧顶枕部、左侧颞叶多枚强化灶，转移性MT可能。

再次CT引导下经皮肺穿刺活检，病理：镜下肺泡组织、纤维血管组织及横纹肌组织，部分肺泡腔内见纤维母细胞团，呈机化性肺炎样改变，间质内可见大量急慢性炎症细胞浸润及多核巨细胞反应（A-D）。

骨髓穿刺活检片，镜下三系造血组织均存在，未见明确肿瘤型淋巴细胞浸润（E-F）。

对患者进行多学科会诊，右侧胸壁脓肿穿刺结果发现革兰阳性杆菌（疑似诺卡菌）……诊断为系统性诺卡菌感染，肺、胸壁、颅内？

结合所有检查结果，我们针对该患者的病情进行了多学科会诊。血液科会诊认为，患者无明确血液肿瘤依据，应采取积极的抗感染支持治疗；风湿科会诊认为，患者系统性红斑狼疮方面，免疫球蛋白及补体基本正常，抗双链DNA阴性，尿常规未见蛋白及红细胞，目前无系统性红斑狼疮活动证据。

A-D：CT引导下经皮肺穿刺病理。E-F：骨髓穿刺活检片。

2019年12月10日，右侧胸壁脓肿穿刺结果显示：涂片中找见革兰阳性杆菌（疑似诺卡菌）；脓液培养：诺卡菌1+。药敏：对利奈唑胺、米诺环素、阿米卡星敏感。涂片-找真菌、抗酸杆菌、分枝杆菌：阴性。

至此，可以明确诊断，该患者为系统性诺卡菌感染（肺、胸壁、颅内？）；T细胞淋巴瘤？胸腔积液；带状疱疹；系统性红斑狼疮；高血压；2型糖尿病；低蛋白血症；肺栓塞。

我团队对其进行治疗经过如下：

2019年12月10日，对患者进行抗感染治疗：美罗培南（2g q8h）+SMZ（1.92g tid ）+丁胺卡那(0.4g)；抗病毒治疗：伐昔洛韦 0.6g tid po；抗真菌治疗：卡铂芬净50mg qd（鹅口疮）；抗凝：低分子肝素 6000IU qd h；SLE：泼尼松30mg qd，硫酸羟氯喹100mg bid；支持治疗：白蛋白（10g qod）、免疫球蛋白（分别为5g*5天及20g*5天）、胸腺法新、肠内营养液鼻饲；对症治疗：护胃、补钙。

2019年12月18日，患者前来复查CT。胸部CT显示：右肺及右侧胸膜、胸壁多发肿物，部分较前稍缩小，两肺少许不张及慢性炎症，部分包裹性积液较前吸收；腹部CT显示：右侧腹膜、肝包膜、右侧腹壁低密度肿物。

2019年12月18日，患者肌酐升至102umol/l，我们调整抗生素治疗方案为：利奈唑胺+美罗培南+SMZ+多西环素。

2019年12月23日，患者出现恶心呕吐现象，查血常规：血小板74×109/L，血红蛋白71g/L，考虑骨髓抑制。停利奈唑胺，予多西环素+罗氏芬+SMZ，输悬浮红细胞2u纠正贫血，巨和粒升血小板。

2020年1月8日，患者复查胸部CT显示：两肺及右侧胸膜、胸壁多发病变，右肺部分病灶、右局部包裹性积液较前好转，左肺下叶病灶新增。以下为患者2019年12月9日与2020年1月8日胸部CT影像学对比（左：2019-12-9；右：2020-1-8）：

2020年1月8日，患者再次复查血常规：HGB 78g/L，PLT 118X109/L。治疗方案调整为：加用利奈唑胺，联合美罗培南、SMZ、多西环素抗感染；补充少浆血纠正贫血；碳酸氢钠100ml+生理盐水100ml混合冲洗胸壁脓腔；注入1g美罗培南+15ml生理盐水，次日引流。

2020年2月17日，患者血红蛋白最低为44g/L。2月20日，（骨髓）送检穿刺组织镜下骨小梁间大部分为脂肪组织，仅见少许骨髓造血组织，与脂肪组织比约占20%，造血组织三系细胞均可见到，巨核系细胞约占骨髓有核细胞的2%，细胞数目稍减少、形态及分布未见异常，有核红细胞约占骨髓有核细胞的25%，细胞数目稍减少、形态及分布未见异常，粒系细胞约占骨髓有核细胞的40%，细胞数目、形态及分布未见异常。

再次请血液科会诊，血液科意见：积极抗感染支持治疗，少浆血改善贫血症状。

长期应用激素或免疫抑制的患者，尤其合并皮下脓肿时应警惕诺卡菌的感染……诺卡菌易感染中枢神经系统，应尽早完善头颅MRI

2020年3月9日，患者复查胸部CT显示：两肺慢性炎症及陈旧灶；右侧胸膜增厚伴局限包裹积液，两侧胸腔积液，较20-1-19吸收，两肺少许不张，心包少许积液。甲状腺右叶密度不均。

2020年3月27日，患者的咳嗽、咳痰症状均有好转，胸壁脓肿消退，复查血红蛋白、血小板、白蛋白均在正常范围，利奈唑胺（0.6g qd）+多西环素(0.1g bid)口服抗感染。

此后，该患者每间隔1-2月定期到我科进行随访。2020年10月8日，复查头颅MRI脑内强化小结节灶未见显示。

总结这个病例，主要是总结播散性诺卡菌病的诊断经验：诺卡菌是革兰染色阳性、弱抗酸染色阳性的需氧放线菌，可呈分支、串珠状或丝状生长。目前已知的对人致病的主要有4种：星形诺卡菌、巴西诺卡菌、鼻疽诺卡菌和豚鼠诺卡菌，其中70%为星形诺卡菌感染。

诺卡菌是机会致病菌，主要通过吸入孢子或断裂的菌丝片段致病，也可通过破损的皮肤入侵。细胞免疫是机体对诺卡菌防御的主要形式，肺部巨噬细胞是宿主的第一道防线。因此，诺卡菌主要感染细胞免疫力低的患者，包括HIV感染、长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂、恶性肿瘤、器官移植等。

诺卡菌病可为局限性或播散性，其中肺是最常受累的器官，经血液可播散至肺外，播散器官最常见为脑，其次为皮肤和皮下软组织。当诺卡菌感染累及非相邻的两个器官或同时累及中枢神经系统时既可诊断为播散性诺卡菌病。免疫功能低下的患者更容易播散。肺诺卡菌病临床表现非特异，大多数患者有咳嗽、咳黄痰、发热症状，呈化脓性肺部感染表现。

播散性诺卡菌病累及中枢神经系统时，可有颅内高压和脑膜刺激等症状。生化检验常有白细胞和中性粒细胞、CRP升高。淋巴细胞也有相应的变化，研究报道免疫正常患者的总淋巴细胞数多高于免疫抑制患者，另外免疫抑制患者更易表现出系统性炎症反应综合征。胸部CT表现多样，最常见表现为实变，其次为结节。早期表现为团块、实变时，需与肺恶性肿瘤、肺脓肿、细菌性肺炎和侵袭性肺真菌病等相鉴别。当累及中枢神经系统时需与颅内结核或颅内转移性肿瘤鉴别。在诊疗过程中尽可能完善病原学检查，尤其形成皮肤、皮下软组织脓肿时，更应考虑播散性诺卡菌的可能。

关于如何选择治疗药物方面，复方磺胺甲恶唑是治疗诺卡菌感染的首选药物。另外，阿米卡星、利奈唑胺、三代头孢、碳青霉烯类、米诺环素也对诺卡菌敏感。当患者对磺胺类药物过敏或播散性感染、免疫功能抑制时，可考虑联合以上抗菌药物治疗，建议治疗疗程为6-12个月。但停抗菌治疗后，患者容易复发。

近年来，报道诺卡菌对磺胺类耐药的研究逐渐增多，而对利奈唑胺的敏感性近乎100%，且组织穿透力高，易通过血脑屏障，且对肝肾毒性弱。对于合并颅内感染的播散性及多耐药病例，可考虑联合利奈唑胺治疗。但利奈唑胺易发生骨髓抑制（贫血和血小板下降等），但在加强一般支持治疗多可恢复。

我们认为，诺卡菌病因其临床表现缺乏特异性，影像学表现多样，易漏诊或误诊。长期应用激素或免疫抑制的患者，尤其合并皮下脓肿时应警惕诺卡菌的感染。诺卡菌易感染中枢神经系统，应尽早完善头颅MRI。尽早给予正规、联合，足疗程治疗，可降低该病的复发率和病死率。

专家介绍

宋元林

复旦大学附属中山医院呼吸与危重医学科主任，博士生导师，上海市教委“东方学者”特聘教授，上海市肺部炎症与损伤重点实验室主任，上海市呼吸病研究所副所长，上海市优秀学术带头人，上海市领军人才；担任亚太呼吸病学会（APSR）感染学组组长，中华医学会呼吸病学分会常务委员，中国医师协会呼吸医师分会常务委员，上海市医学会呼吸病学专科分会候任主任委员，中国医师协会呼吸医师分会外事工作委员会主任委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员；《Respirology》、《Clinical Respiratory Journal》副主编；主要研究领域为肺部感染与肺损伤的诊断和治疗；慢阻肺，支扩，哮喘等气道疾病的诊断和治疗，流感防治。

杜开锋

复旦大学附属闵行医院呼吸与危重症医学科主治医师；复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科PCCM三年级学员。

李春

复旦大学附属中山医院呼吸科主治医师，中国肺癌防治联盟肺癌内镜筛查与诊治委员会委员，上海市肿瘤呼吸内镜学专业委员会委员，华东六省一市介入呼吸病学协作组青年委员，世界内镜协会呼吸内镜协会理事。主要从事肺癌的早期诊断、综合治疗，胸膜疾病的诊治，气道良恶性狭窄介入治疗，哮喘热成型治疗，肺气肿活瓣减容，电磁导航支气管镜技术等。

王林林

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主治医师 PCCM三年级学员。