01

它曾是绝症——古籍里的可怕疾病

「这些病人已经几个星期无力起床，现在竟然能爬起来，扶着墙，拖着腿，挣扎着走好几步。病人有男有女，有老有少，面如骷髅，瘦骨嶙峋，肚子鼓胀，弱不禁风。他们在病房里缓缓蠕动，景象有如中世纪画师描绘的饿殍复活。」这是1922年，地点是糖尿病专家艾伦（Frederick Allen）的诊所，许多年以后，护士玛格丽特（Margate Kienast）这样回忆当年病房里的病人。

在这间病房里，住的既不是癌症晚期患者，也不是某个战乱国家的难民，而是一群糖尿病患者。而糖尿病，曾经是不治之症。

一型糖尿病患者。年仅11岁的她此时骨瘦如柴，正在静静等候死神的敲门。不过值得庆幸的是，这张照片摄于1922年，就在那一年，胰岛素被发现并迅速被用于治疗糖尿病。照片里的这个孩子最终得救了。（图源：www.myaadenetwork.org）

糖尿病的英文名称是diabetes mellitus，但这二个词并不是一开始就被组合在一起的。「Diabetes」一词来自古希腊名医阿莱泰乌斯（Aretaeus），本意为「虹吸」或「流过」，形容一种尿液会快速排出体外的疾病。1675年，英国医生托马斯·威利斯（Thomas Willis）认为「Diabetes」不够精确，于是给它加了一个后缀「Mellitus」，这个后缀的原意为「蜜糖」、「甜蜜的」，将糖尿病定名为diabetes mellitus，来形容这种经常排尿、并且尿液中含有大量糖分的疾病，从而与肾脏疾病导致的尿崩症区分开来。

许多学者一直在追溯糖尿病最早的记录。公元2世纪前后的古希腊医生阿莱泰乌斯（Aretaeus）在其所著的《医书》中曾记叙过这样一种疾病：「这是一种可怕的痛苦疾病…肉身和骨头被不停的融化变成尿液排出。（病人的）生命是短暂的、令人不快的和痛苦的…难以抑制的口渴、大量饮水和排尿、五脏六腑都被烤干了…病人受恶心、烦躁和干渴的折磨…并会在短时间内死去。」

有人认为这是现存最早的糖尿病记录。不过，也有人认为这里主要提及了多饮多尿，没有记录糖尿病患者的另外几个重要特征：多食和体重下降，也没有提到尿液有甜味，所以并不能判定这里记录的就是我们所熟知的「三多一少」的糖尿病，也有可能是某种肾脏疾病导致的多尿。

在中国传统医学中，一般认为消渴症就是糖尿病，早在《黄帝内经·奇病论》中就有论述，并根据症型分为上消、中消和下消，不过中医学界对此也有诸多争议。

古印度的医生记录过一种「蜜尿病」，这种病人的尿液带有甜味，会吸引蚂蚁。大约2600年前，印度的《妙闻集》里将这种「蜜尿病」分为了两类，一种多见于儿童，另一种多伴随着肥胖。这基本符合我们现代对两类常见糖尿病的认知，古印度记录的蜜尿病也就最接近我们现代的糖尿病。

在那个年代，糖尿病是近乎癌症的不治之症。当时的一型糖尿病患者存活期只有2年左右，二型糖尿病患者虽然能活8-10年，但是后期由于严重的血糖控制问题，患者全身器官和组织均会受到损害，引起各种并发症，比如视力下降甚至失明，足部溃烂、高血压、冠心病、中风等，能让病人生不如死。

1871年，巴黎的鲍查德（Apollinaire Bouchardat）医生偶然发现控制饮食可以改善糖尿病患者的病情，由此制定了一套控制糖分摄入的饮食方案。四十多年后，糖尿病专家艾伦，也就是文章开头开糖尿病诊所的那位，继续钻研饮食疗法，严格限制病人的饮食，想找到一种既可以满足病人的能量需要，又不会导致糖尿病症状的饮食结构。

他的饮食控制疗法设计思路为：首先，让病人禁食，直到尿糖转阴，也就是尿液中测不出糖分，然后一点一点给病人增加进食量，直到尿液中重新出现糖分，那这时候的进食量就是病人的耐受阈，以后病人进食就不能超过这个阈值。这种食疗方案，对食物的种类也有严格的限制，主要是高纤维低碳水化合物的食物，比如用白水煮了3遍的大白菜。

几个星期之后，尿糖确实是控制住了，但是病人也饿成了活骷髅。可以说，在当年，患上糖尿病，就是判了死刑，缓期2年执行。

02

糖尿病的发病机制——都是血糖惹的祸

为什么一个人好端端的，会患上这种可怕的疾病？古代各国的医家们各有见解，但仅限于一家之言，并未得到普遍认可。

翻开《内科学》人卫第9版教材，对糖尿病的定义是：糖尿病是一组以高血糖为主要特征，由胰岛素分泌或作用缺陷引起的代谢性疾病。我们把这个定义展开详细说一说。

血糖即血液中的葡萄糖。食物中的糖米面等碳水化合物经过胃肠道的消化，分解成为单糖分子，即葡萄糖，然后被小肠上皮细胞吸收进入血液，就成了血糖，肝脏内所储存糖原的分解、脂肪和蛋白质的转化，也是血糖的重要来源。除此之外，静脉注射葡萄糖也能升高血糖水平。

一天之中，我们的血糖浓度并不是风平浪静的直线，而是有明显波峰和波谷的曲线。在一个健康的人体里，血糖浓度的变化范围在3.9-11.1mmol/L之间，凌晨2点左右血糖浓度最低，餐后1小时左右最高。

血糖的去路主要包括：

1. 氧化分解，为机体供能；2. 被合成糖原，储存于肝脏、肾脏和肌肉中；3. 转变为脂肪、蛋白质等非糖物质。

血糖平衡调节系统的稳定，依靠的是激素-神经-体液调节，使血糖的来源和去路处于动态平衡的状态，维持人体内环境的稳态。

人体内存在多种影响血糖水平的激素，如肾上腺素、生长激素等都可以升高血糖，但可以降低血糖的，只有胰岛素。当含有大量葡萄糖的血液流经胰腺时，胰腺内的β细胞检测到血糖浓度的升高，就会释放胰岛素进入血液，降低血糖，将血糖浓度维持在一个正常范围内。

胰岛素、胰高血糖素的分泌和作用机制（图源：IDF网站）

胰岛素的降糖作用主要通过两个方面来实现。一是能促进全身组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，二是抑制糖原的分解和葡萄糖的异生。

1. 促进摄取和利用

胰岛素和血糖随着血液循环到达全身细胞，绝大部分细胞的表面都有特定受体来结合胰岛素。胰岛素就像细胞膜上的一把「钥匙」，可以使葡萄糖分子迅速进入这些细胞，给细胞的新陈代谢提供能量，从而降低血糖。

2. 抑制分解和异生

胰岛素可以抑制肝脏内糖原的分解和脂肪和蛋白质等非糖物质的转化，从而降低血糖。

作为人体内唯一能够降低血糖的激素，当胰岛素的生产遭到破坏，也就是「钥匙不够，开不了门」，导致无法降低血糖时，人体便会患上一型糖尿病。绝大部分一型糖尿病属于自身免疫性疾病，也就是本应抵御外敌入侵的免疫细胞认错了人，突然开始疯狂攻击甚至杀死人体自身胰岛内的β细胞，引起胰岛素的缺乏，甚至完全没有，导致血糖居高不下，从而使机体患上糖尿病。一型糖尿病是一种较为小众的疾病，占所有糖尿病的5%-10%，通常是先天因素造成的，遗传因素和环境因素共同参与其发病。

一型糖尿病有以下几个特点：1. 儿童或青少年是患病的主要人群，所以一度被称为幼年糖尿病，当然，一型糖尿病也可能发生在一生中各个年龄段，特别是更年期；2. 发病比较急骤，「三多一少」（食多、饮多、尿多、体重减少）明显；3. 需要终生使用胰岛素进行治疗。文章开头那位骨瘦如柴、濒临死亡的小女孩，就是典型的一型糖尿病患者。

一型糖尿病患者

如果长期处在缺乏运动或肥胖的生活状态里，机体逐渐对正常浓度的胰岛素难以产生反应，即使正常分泌胰岛素，也难以起到血糖调节的作用，这就是「胰岛素抵抗」。通俗地说，就是「胰岛素这把钥匙有些失灵了，打不开门了」，导致葡萄糖无法进入细胞。为了达到同样的降血糖效果，β细胞就使劲地分泌更多的胰岛素，所以，2型糖尿病刚起步时，体内的胰岛素是偏多的。后期，累瘫的β细胞功能减退，胰岛素产生才会减少。于是，血液中的葡萄糖水平节节攀升，出现高血糖，引起一系列后续反应，这便是二型糖尿病。和一型糖尿病相比，二型糖尿病又被称为成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。根据流行病学研究表示，二型糖尿病的患病多与年龄增加、肥胖、缺乏运动、高血压和高血脂有关。

二型糖尿病的发病机理。在正常条件下（左图），胰岛素（黄色颗粒）进入血液后，可以打开肝脏与脂肪细胞上葡萄糖通道GLUT4的大门，使得葡萄糖分子（蓝色颗粒）可以迅速进入这些细胞变成糖原。而在二型糖尿病中（右图），胰岛素虽然仍能进入血液，但是却无法激活和打开葡萄糖通道，从而使得大量葡萄糖继续滞留在血管中，导致高血糖。（图源：www.webmd.com）

当然，糖尿病还有妊娠糖尿病等多种类别，这里我们主要介绍一型和二型糖尿病。

正常情况下，机体分解糖类产生能量，而糖尿病患者由于细胞内缺乏糖分，只好分解脂肪为身体供能，脂肪分解过多就会引起酮体堆积在血液中，引发酮症酸中毒。晚期糖尿病患者的呼吸中会有一股烂苹果的臭味，这便是酮症酸中毒的典型症状。并且，长期的高血糖还会引起全身各部位的慢性并发症，比如动脉粥样硬化、视网膜病变（严重可致失明）、糖尿病足（严重可致截肢）等。

糖尿病引发的眼底病变。长期血糖过高会导致晶状体内糖含量随之升高，从而诱发晶状体内蛋白质的缓慢变性、聚集和沉积，可能导致视网膜的一系列相关病变。

03

鸿蒙初辟——终于找到了胰腺

对医学史有一定了解的朋友都知道，在现代科学鸿蒙未辟的年代，人们认为万物有灵，一切都是神的旨意。当疾病像魔鬼一样袭来之时，人们求告无门，只好请求萨满巫师举行祭祀，跪在祭坛前祷告，祈求神的怜悯。

这种对疾病的看法甚至绵延至今。在印度——世界上最古老的国家之一，这是首都新德里的一个露天诊所，许多人在诊所外排着长队，等着接受一种叫做放血的古老疗法。人们相信通过放血可以排出体内污浊的血液，让身体恢复平衡，治愈病痛。

图源：《手术两百年》

在漫长的古代医学时期，依靠推理、猜想和经验是古典医学的主流。直到14世纪，人体解剖学的兴起，才推开了现代医学的大门。而胰岛素的发现，也与解剖学的进步息息相关，毕竟胰岛素的原产地，是身体里的胰腺。

长约14-18cm，宽约2-3cm，紧贴着腹腔后壁，深深藏在人体左上腹的最深处，颜色与肌肉差不多，前有「胃大哥」挡着，周围有「肠大姐」围着，怎么看，胰腺都是平平无奇。

哦，不好意思放错图了。

因此，古希腊解剖学家鲁弗斯（Rufus of Ephesus）给它取了一个名字，叫做pancreas，字面意思就是「一块肉」，鲁弗斯并不清楚它的功能，只是简单记录了一下。

在中国，晚清中医从西方传教士那里听说了这种器官，但是在中医典籍中又找不到与之对应的概念，于是便给它取名「胰脏」，「胰脏」者，蛮夷之脏器也，意思就是这种器官是外国人发现的。

在西风东渐的年代，人们习惯性的把从外国传来的各种新鲜事物加上一个「洋」、「西」，或「夷」、「胡」字，比如「洋火」、「西红柿」、「胡萝卜」等，魏源的《海国图志》里更是写着「师夷长技以制夷」。综合来看，东西方的古代医家均有意无意的忽略了这个平平无奇的器官，东方对胰脏的认知还要更晚一些。

那么这个平平无奇的胰腺在人体内有什么功能？造物主把它安在人体内，总有她的道理。想要验证它的功能很简单，整个儿切除，看身体受到了什么影响。用这个办法，当时的人们发现了胰腺的消化功能：胰腺能够分泌胰液，胰液中含有胰蛋白酶，能消化食物中的蛋白质。当时对胰腺的认知也仅限于此。

1869年，在恩师科恩海姆（Julius Friedrich Cohnheim）的指导下，正在柏林病毒研究所攻读博士学位的朗格罕斯（Paul Wilhelm Heinrich Langerhans）在显微镜下观察胰腺的结构时，发现了一群奇怪的细胞。

他发现胰腺里大部分细胞都长得差不多，但是中间零零散散分布着一些形状不规则的细胞团，朗格罕斯认为这些细胞肯定和其他主流细胞不一样，属于不同的结构组织。他看这些细胞零零散散的分布着，像主流细胞海洋里的小岛，所以他就把这些零散细胞叫做胰岛细胞（pancreas islet，又叫朗格罕斯小岛，islands of Langerhans），而其它的主流细胞则是腺泡细胞。尽管命了名，人们依然不清楚胰岛细胞的生理功能。

转机出现在20年后的1889年。一位名叫奥斯卡·明科夫斯基（Oskar Minkowski）的德国医生和他的朋友约瑟夫·冯·梅林（Joseph von Mering）想要证明胰腺能影响脂肪的消化，于是就做了一个实验，切除了一条狗的胰腺。按照实验的设计思路，他们需要搜集狗的粪尿样本，来分析其消化功能。但是第2天明科夫斯基回到实验室时，发现实验室地板上有好几滩狗尿，管理员也对他抱怨：「这条狗不知怎么了，尿特别多，不停地撒，扫都扫不过来，狗尿还吸引来了成堆的苍蝇……」

大量排尿、尿液吸引苍蝇……一个念头像火花一样闪现在明科夫斯基的脑海里：这不是糖尿病的症状吗？明科夫斯基立即给狗做了检测，发现尿液中糖分高达12%，而正常情况下，狗尿中应该测不出糖分。多年来，关于糖尿病的发病假说众说纷纭，但一直没有明确证据，难道这次偶然的实验会带来什么发现？

为了确保实验的准确性，他又给另外3只术前确认无尿糖的狗重复了胰腺摘除手术，这3只狗在摘除胰腺后，果然都出现了多尿和尿糖的症状，并且继续观察几天后，狗的呼吸中出现了烂苹果的气味，这表明狗已经出现了酮症酸中毒，紧接着狗就陷入了昏迷，三周之后，狗死于酸中毒，这些都是糖尿病的典型症状。至此，这种困扰了人们几千年的绝症终于被找到了老巢，战胜糖尿病之路迎来了曙光。

奥斯卡·明科夫斯基

许多年以后，人们在搜集各地资料、撰写这段胰岛素史话时发现，原来早在明科夫斯基和梅林之前，就有人做过此类实验，但是由于胰腺很难切除干净，即使只残留1/6的胰腺，也能维持血糖的平衡，从而导致了实验误差。

胰腺降低血糖的原理是什么？或者说，胰腺是通过什么途径来影响血糖的？针对这个问题，明科夫斯基又设计了一系列更加精细的实验。他的第一个方法是结扎法，就是将狗的胰腺里分泌胰液的胰腺导管结扎，堵住胰液的出口，不让胰液流出来，据此观察狗的血糖变化。结果是：狗的消化能力受到了一点影响，但是血糖水平基本保持稳定，没有出现糖尿病症状。也就是说，从胰腺导管流出的胰液能够影响消化能力，但不能影响血糖的调节。

那么，究竟是胰液本身不能影响血糖调节，还是胰液不通过胰腺导管、而是其他途径来影响血糖？明科夫斯基查阅资料，发现法国科学家海东（Emmauel Hedon）曾做过这样的实验：把一条狗的大部分胰腺切除，胰腺导管也一起切除，只留下胰腺末端的一个角，然后把这个残余角落固定在狗的腹壁上。这样的胰腺残角，完全不可能把胰液输入十二指肠了，可是术后狗的血糖并未受到影响。紧接着，海东又把残余的胰腺角落切除，狗立马出现糖尿病症状。明科夫斯基重复了这个实验，得到了一样的结果。

根据实验我们不难得出结论：狗出现糖尿病，与胰液没有任何关系。

既然切除胰腺会得糖尿病，而胰液又与糖尿病没有关系，那么，在胰腺里，一定有另一种物质能控制血糖，并且它的分泌途径不是胰腺导管。

明科夫斯基的这个发现一经公布，大家立刻想起了20年前朗格罕斯发现的胰岛细胞。

1891年，约翰·霍普金斯大学（位于美国马里兰州的巴尔的摩）的美国病理学家尤金·林赛·奥佩（Eugene Lindsay Opie）观察到，糖尿病人的胰岛似乎退化了。他在为死亡的糖尿病患者做病理解剖时发现，患者的胰岛细胞出现了玻璃样退行性病变，也就是说，细胞结构退化成了一种半透明的结构。综合看来，正是这种退化的胰岛细胞导致了糖尿病。

证据更加充分了。当时的科学家将这些发现做了一个总结：胰腺里可分为2类细胞——分泌胰液的腺泡细胞，和分泌一种能控制血糖的物质的胰岛细胞。并且，胰岛素不通过胰腺导管输送出去，而是以内分泌的方式，渗透进毛细血管，顺着血流运至全身。

Tips：

外分泌：人或高等动物体内，有些腺体的分泌物通过导管排出体外或者运输至体内其他部位，这就叫外分泌。在胰腺内，胰液通过胰腺导管流入十二指肠，就属于外分泌。唾腺、汗腺、消化腺都属于外分泌腺体。

内分泌：与外分泌相对而言，分泌物不是通过导管，而是直接分泌于血液（体液）的现象，就属于内分泌。在胰腺中，胰岛细胞分泌的胰岛素直接渗入毛细吸管，输送全身，这就是内分泌。甲状腺、肾上腺、垂体、性腺都属于内分泌器官。

至于糖尿病的发病机制，当时的科学家得出结论：胰岛细胞的功能发生损坏，导致胰岛素无法正常分泌，无法降低血糖，从而引发了糖尿病。事实上，这仅仅能解释一型糖尿病的发病机制，而无法解释效应器失灵的二型糖尿病。当然，那时候还没有糖尿病需要分型的概念。

至此，糖尿病的研究进入了下一阶段。人们开始想方设法地从胰腺里获取这种能降低血糖的胰岛素。

放眼全国，中老年大叔大伯们通常都喜欢泡药酒，中老年阿姨大妈们则喜欢煲汤。

大叔大伯们精心搜罗各种号称具有滋补作用的中药材，比如人参、枸杞子，还有各种中药饮片，泡进酒坛子里，然后非常宝贝地藏起来，逢年过节才会给客人和自己斟上一小杯。他们相信用酒浸泡，就能够把药材里的有效成分溶进酒里，从而滋补身体、延年益寿。

药酒

阿姨大妈们则选择将这些「非常补」的东西摘洗干净，搭配其它食材来煲汤。厨房里的小火炉上，火苗舔舐着煲汤锅，锅里咕噜咕噜地冒出乳白色的热气，阿姨们美滋滋地揭开锅盖，给自己盛上满满一碗。

人类的智慧是相通的，当年的欧洲人也想到了这些办法。有人就尝试着用动物胰腺泡酒喝，还有人用胰腺煮汤，这些尝试当然都是徒劳的。因为胰岛素是蛋白质激素，蛋白质被加热会凝固变性，进入胃肠道之后，还会被消化分解，从而无法发挥胰岛素的生理作用。

于是有人就想到了另一种办法：研磨动物胰腺，用溶剂浸泡，并过滤杂质，从中提取具有生物活性的胰岛素，然后绕开消化系统，肌肉或静脉注射胰岛素。在二十多年里，有许多医生都这样尝试过，给狗或者糖尿病人注射了这种提取液，结果通常是，作用明显，这种粗糙的提取液能够显著降低病人的血糖，但副作用更明显，实验狗或者病人总是出现发热、呕吐甚至抽搐的症状，于是只能作罢。

如何解释这种现象？当时最受推崇的是「自我消化」理论。这种理论认为，胰腺外分泌产生了胰蛋白酶，而胰蛋白酶能够分解蛋白质，如果胰腺内分泌产生的胰岛素也是一种蛋白质，那么在研磨过程中，胰蛋白酶就把胰岛素分解破坏得七七八八了。最后制作出来的提取液里，混杂着少量的胰岛素和大量的杂质，可不就这样了吗？

那有人就问了：如果把分泌胰蛋白酶的腺泡细胞和分泌胰岛素的胰岛细胞分开，单独用胰岛细胞制作提取液，不就可以了吗？这么问的人可能不清楚，人体细胞的直径只有5~200um，大量腺泡细胞和少量胰岛细胞混在一起，就像一大碗黄豆面粉里混了一小勺绿豆面粉，然后加水揉成面团，这个面团就是胰腺。这种分离胰岛细胞的想法，自然是行不通。

当科学家们还在冥思苦想的时候，时钟的脚步滴答滴答，已经走到了二十世纪初期的1910年代，熟悉历史的朋友都知道，1914年6月，第一次世界大战爆发了！

据史料记载，第一次世界大战大约有6500万人参战，1000多万人丧生，2000多万人受伤，这场战争是欧洲历史上破坏性最强的战争之一。

一战

战火在欧洲大地蔓延，科研界也没能独善其身，许多关于胰岛素的研究也就被迫中断。我们下文的主人公，也是胰岛素的发明人之一——加拿大医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting），也卷入了一战。

04

天不生班廷——幸运女神不按常理出牌

无论从哪个角度来衡量，这个加拿大人都是平平无奇、乏善可陈。以至于许多年以后，当班廷成为了第一位获得诺贝尔奖的加拿大人，记者们蜂拥去采访他的中学老师、想从老师嘴里挖几句闪光点时，老师们压根对这个学生没啥印象，只好含糊其辞地客套几句：守信用，做事有始有终。

Lancet Diabetes Endocrinol班廷纪念封面

1891年，班廷出生在安大略省的农村家庭，读书资质平庸，考大学就考了3次。1911年，班廷好不容易考上了多伦多大学的维多利亚学院，第一年7门课里就有2门不及格 ，被学校要求留级重修。紧接着，班廷又转专业，成了一名医学生。

到了1916年，欧洲战事吃紧，战场急需医务人员，于是这一届应届毕业的学生在接受了短期的战场救护培训之后，就被派送到了一战前线。班廷在战场算得上勤勉尽职，在弹片嵌入右臂、仅仅简单清创包扎的情况下，他依然坚守阵地抢救病人，以致于伤口严重感染，被送回英国住了两个月的院。这段经历也为他赢得了一枚军功十字勋章。

退役后，在多伦多儿童医院求职失败的班廷，还在父母的资助下开过一家私人外科诊所，生意也平平，或者说，几乎没有。头一个月他几乎天天闷坐办公室，在1940年自己的回忆录里，班廷记录他的第一个病人是一个找他开酒精处方解馋的退伍军人，因为当时的加拿大禁酒，只有医生因为「治疗需要」才能买酒。一整个月下来，班廷诊所的收入是4加元。

诊所的生意惨淡成这样，导致班廷饭都吃不起，常常是在诊所里用本生灯煮几根火腿，就凑和一顿。人生已经如此的艰难，实在是混不下去的班廷穷则思变，跑到当时的西安大略大学（The University of Western Ontario）里应聘生理学讲师，做点副业养活自己，他的工作内容是给大一的学生讲解外科学和解剖学，并且还需要给生理学教授米勒（R.R.Miller)做实验助手。

尽管这份工作的薪水算不上丰厚，一小时2加元，但是比诊所的收入强太多了。班廷自知天分不高，学问算不上渊博，所以态度非常认真，备课很勤勉，为了弄清一个课题，他不光会查阅相关教科书，还会特地到图书馆借阅相关专著和期刊的最新研究，熬夜备课。

1920年，班廷正在备课糖代谢相关内容，他在一份临床外科期刊里读到一篇文章：《由一例胰腺结石病例看朗格罕小岛与糖尿病之间的关系》。前面我们提过，朗格罕小岛就是胰岛。此文作者巴伦(Moses Barron)是一位病理学家，他最近做了一例病理解剖，发现死者的胰腺导管里有一粒硕大的结石，完全堵塞了胰腺导管。他将胰腺切片后放在显微镜下观察，原来腺泡细胞基本都坏死了，但是大部分胰岛细胞没事。巴伦查阅病人资料后，得知虽然这个病人的胰腺高度萎缩，但是他的血糖却完全正常。这个病例其实进一步证明了胰腺的双功能：腺泡细胞负责外分泌，分泌的胰液从胰腺导管排出，负责消化脂肪和蛋白质；胰岛细胞负责内分泌，分泌的胰岛素直接渗入毛细血管，负责血糖调控。

巴伦发表的论文

那个夜晚，班廷在读完这篇文章后，辗转反侧，夜不能寐，一些灵感在他的脑海里闪烁着，难以成型。迷糊到凌晨2点左右，他抓起纸笔，记录下几行潦草字符：「Diabetus. Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycosurea.」（「糖尿病。结扎狗胰管，保持狗存活直到腺泡退化，尝试找到内部能够缓解糖尿的分泌物」）。迷糊中，班廷还写了2个错别字。

班廷灵感之夜的记录

班廷的这段字符可以理解为：找到了治疗糖尿病的办法。首先需要给小狗结扎胰腺导管，让腺泡细胞萎缩至退化。（因为当时的人们持有「自我消化」理论，这种理论认为，腺泡细胞产生的胰蛋白酶分解了胰岛细胞产生的胰岛素。）让腺泡细胞退化后，胰岛细胞生产的具有降低血糖、缓解尿糖功效的物质才能被完整地提取出来。

许多年以后，人们都认为这是班廷伟大事业的开端，是指引班廷团队找到胰岛素的北极星。不过在当时，1920年11月8日，多伦多大学生理系的系主任麦克劳德（Richard Macleod）只是觉得面前的愣头青有些好笑。

麦克劳德时年44岁，和落魄的班廷不同，他不仅是多伦多大学生理系的系主任，也是名满天下的糖尿病专家，在糖尿病领域耕耘了十几年，还出版过多部生理学教科书和糖尿病专著，他很清楚这个领域里所有的成就与失败。作为一个风度翩翩的老派英伦绅士式人物，他打量着这个冲进自己办公室的年轻人，这个年轻人讲话磕磕绊绊的，手脚都不知道往哪儿放，居然就开始在他面前大言不惭的描绘自己提取胰岛素的伟大灵感，请求他给自己的研究提供一些帮助。

麦克劳德

既不懂胰腺的生理功能，又不懂糖尿病的病理学知识，也不懂外科手术操作和动物模型建构，还不懂生物化学提纯技术，更对前人在胰岛素研究史上的成果与败绩一无所知，就连自己的本职工作——临床医生，班廷干得也是乏善可陈。可以说，此时的班廷对糖尿病的了解，仅仅局限于近期为了备课而查阅的少量文献资料。无知者无畏，用来形容此时的班廷恰如其分。

许多年以后，成名的班廷在演讲中提到，如果他早就知道前人提取胰岛素的失败历史，可能早就吓退了。可偏偏就是他这样一个资历浅薄的人，居然也过五关斩六将，在无数资深专家学者都折戟沉沙的课题上摘取了胜利果实，有时候，幸运女神就是这样不按常理出牌。

按照常理，学术巨擘遇到班廷这种不知天高地厚的傻小子，也就笑笑，随便打发了事，要是耐心不够的，可能还会嘲弄讽刺一番。不过，也许是被班廷这种执著的愣劲儿所打动，也许是因为最新的血糖测定法刚被发明出来，能够及时准确的测定动物血糖，而前人的失败大多是因为血糖检测的瓶颈，这回说不定能有些收获，试试就试试吧，反正闲着也是闲着。

权衡各方面因素之后，麦克劳德也没有按照常理出牌，而是答应了班廷的请求，允许他在1921年的暑假借用自己的实验室和实验室里装备精良的实验器材，试一试这个满是错别字的灵感。

多伦多大学医学院，当年班廷他们研究胰岛素的地方

虽然没抱什么希望，麦克劳德还是尽心尽力的给班廷提供了必要的支持，不仅提供了10条实验用狗，还给他安排了一个生物化学专业的大四学生贝斯特（Charles Best）做助理。

他深知班廷作为临床医生，受到的科研培训很有限，所以在度假前特地给两人演示了狗的胰腺摘除术，这是建立糖尿病狗模型所必需的第一步。出于丰富的职业经验，麦克劳德还指导两人将摘取的胰腺泡在加了冰的林格氏溶液里，这一点也至关重要，因为胰岛素是蛋白质，不耐热。贝斯特则负责测定实验狗的血糖和尿糖等实验所需指标。

班廷这个实验的设计思路大致是这样：将狗分为两组，一组摘除胰腺，制作糖尿病狗模型，另一组狗作为胰岛素的供体，则需要结扎胰腺导管，让胰腺中的腺泡细胞萎缩至坏死，然后摘取只剩胰岛细胞的胰腺，剪碎研磨，将得到的研磨液注射至糖尿病狗，如果能够降低这些糖尿病狗的血糖，则表示研磨液中含有胰岛素。他们还需要继续一步步将研磨液提纯过滤，每进行一步，都需要验证它的降糖能力，如果中间出现了差错，就需要从头来一遍，直至成功提取出胰岛素，或者证明此路不通。

然而，在实验室呆过的朋友都知道，看老师演示实验操作是一回事，真轮到自己动手，又是另一回事。毫无疑问，剩余的几只狗都因为他们的各种失误而没能达成目标，甚至惨死在实验台上。要是一般人，折腾完麦克劳德提供的10条狗，可能也就摸摸鼻子、灰溜溜地躲回诊所了，可班廷不是一般人呀！他是一个考大学考了3次的俞敏洪加拿大分洪（或者说俞敏洪才是班廷中国分廷），是一个中弹了都坚守阵地抢救伤兵的退伍军医，就这么点芝麻大的困难，他会轻易退缩？于是他自掏腰包，从校外买狗做实验。买来的狗也不够他俩这个造法，那就再买！继续买！那段时间，狗贩子不仅把城里的流浪狗捕了个干净，甚至还偷了不少宠物狗卖给班廷，所以在那时候，如果有谁家的狗丢了，人们就传说是被医学院弄走做实验了。

并且，此时的班廷也已经穷到去朋友家蹭吃蹭住的地步，到了周末，并不信教的他还去教堂参加弥撒，为了结束后能有一顿免费的晚餐。

05

初有小成——第一次看到了胰腺研磨液的降糖功效

皇天不负苦心人，两人终于在7月底得到了一只符合期望的糖尿病狗，他们摘取结扎狗的胰腺，研磨成液体，分批注射给这只糖尿病狗，并惊喜地看到两次注射后，狗的血糖都在显著下降，这是班廷的资料里，最早能证明「胰腺研磨液能够降低血糖」的证据。但是当他们趁胜追击，继续注射研磨液时，小狗的血糖却不仅没有继续下降，反而逐渐回升。这是为什么？两人很疑惑，找出原因的办法只有一个，就是重复更多的实验。

一只已经陷入昏迷的小狗在被注射8ml研磨液后，血糖从0.5降至0.42，精神逐渐恢复，居然能够站起来行走，兴奋的两人将狗牵到实验室的天台，拍下了这张照片

几次重复之后，他们确信研磨液中就含有那种能够降低血糖的物质，为了保证结论的准确性，他们还设计了更多实验来排除其它内脏降糖的可能，也就是用狗的脾脏、肝脏等其它部位的研磨液来注射给糖尿病小狗，实验表明确实只有胰腺的研磨液才有降糖作用。

班廷将实验情况写信汇报给麦克劳德，麦克劳德对他俩的工作给予了极大的肯定和欣赏，并指导班廷要增加实验次数。回到多伦多之后，麦克劳德仔细查看了两人的实验记录，发现他们的实验记录很粗糙，实验结果也不稳定，于是设计了更多的对比实验来保证结论的严谨，不留任何质疑空间。比如说血糖下降是不是因为研磨液的稀释？血糖浓度的变化是不是因为血糖本身昼夜节律的影响？

因为一天之中，血糖浓度并不是风平浪静的直线，而是有明显波峰和波谷的曲线。正常人血糖浓度的变化范围在3.9-11.1mmol/L之间，凌晨2点左右血糖浓度最低，餐后1小时左右最高。所以在糖尿病的诊断中，空腹血糖和餐后血糖都是很重要的监测指标。

班廷于是增加了对比实验，给对照组的糖尿病狗注射等量的生理盐水，来证明血糖的下降不是因为被稀释。为了排除血糖昼夜节律这个变量，班廷又将实验都控制在一天中的同一个时段，以降低其影响。

这些问题解决之后，现在班廷们已经能够证实胰腺研磨液的降糖功能。另一个更大的问题又横在他们面前：产量。

在前面的实验中，虽然他们已经能够用胰腺研磨液来控制糖尿病狗的病情，但由于产量跟不上，那几只小狗最后还是死于酮症酸中毒。因为在现有的胰腺研磨液制备方法里，结扎并等待胰腺导管萎缩需要半个月之久，太慢了，而小狗的胰腺又太小了。

他们的目光投向了体积更大的牛胰腺，并且他们惊奇地发现完整的牛胰腺就有强大的降血糖功能，效果甚至比胰腺导管萎缩的牛胰腺还好。此时他们终于意识到，胰腺的「自我消化理论」是错误的，腺泡细胞分泌的胰液并不会消化胰岛素，他们走了一段漫长的弯路，可怜前面那些在黑夜里被偷来、被结扎、并因此丧生的小狗。

Tips

腺泡细胞分泌的胰液里不含胰蛋白酶，而是胰蛋白酶原，它是胰蛋白酶的前体物质，没有消化蛋白质的能力。只有当胰液流到小肠，才会被小肠内一种叫做肠肽酶的物质催化为胰蛋白酶。所以结扎胰腺导管其实是多此一举。

结扎小狗虽然是徒劳，但在当时对糖尿病的认知之下，却是一条必由之路。人的所思所想都受到所处环境和时代的制约，所以苏子诗云：不知庐山真面目，只缘身在此山中。网上流传着一句话：科学与迷信最大的区别就是，科学会说「我错了」。

06

如虎添翼-克里普加盟

牛胰腺的丰收让班廷们大喜过望，如获至宝。恰好牛胰腺的获取也很简单，这玩意儿是牛屠宰场扔掉不要的东西，随便他们拿。此时产量问题算是阶段性解决了，又一个问题冒出来了。或者说，这个问题一直都存在，解决了珠穆朗玛峰，乔戈里峰（世界第二高峰）又成了新的第一高峰，它就是纯度问题。

前面我们提过，在一战前夕，刚刚证实胰腺具有外分泌和内分泌的双重功能时，就有人给狗或者糖尿病人注射动物胰腺研磨过滤后的粗提液。结果通常是，作用明显，这种粗糙的提取液能够显著降低病人的血糖，但副作用更明显，实验狗或者病人总是出现发热、呕吐甚至抽搐的症状，于是只能作罢。

班廷们兜兜转转，虽然推翻了自我消化理论，但其实还是回到了这个原点，即直接采用完整的动物胰腺来提取胰岛素。那就提纯吧！从一堆无机盐、脂肪、蛋白质混杂的粗提液里分离纯化出那种人们渴求了几千年的东西。

在生物医药领域，如果一个人想要纯化某种属性未知的化合物，那么他需要掌握各类有机、无机化合物的特性，了解各类溶剂的理化性质，以及熟练纯化实验的各种基本操作。显然，班廷和贝斯特都不具备这些条件，但是有人具备，他叫克里普。

克里普，全名詹姆斯•克里普（James Collip），1892年出生于加拿大安省，1916年在多伦多大学取得生物化学博士学位，毕业后在阿尔伯塔大学担任生物化学教授，是年轻有为的生化专家。此时克里普正好在多伦多大学访问，在听说了班廷们的科研项目之后，他流露出了极大的兴趣，而班廷们正好需要这么一位生化高手，一经邀请，克里普便欣然加入。1921年12月12日，多伦多四人组正式成团。

印有多伦多四人组头像的邮票

由于没有那么多先入为主的成见，所以加入团队后，克里普首先对糖尿病狗模型的制作提出了质疑。既然要寻找的是一种能降低血糖的物质，那么这种物质的降糖功效就应该具有普适性，也能降低正常动物的血糖。

说干就干，他给正常兔子，而不是诱导出糖尿病模型的兔子注射胰岛素，果然测出血糖的明显降低。到这里，糖尿病动物模型也被推翻了，实验得到了进一步的简化。本来需要用两组小狗分别制作糖尿病模型和结扎胰腺导管，现在只需要去牛屠宰场拿几个牛胰腺，以及准备几只正常兔子就行。

紧接着，克里普更是发挥他生化提纯的傲人功底，利用蛋白质、无机盐、脂肪等物质理化性质的差异，调整溶剂的品类、浓度、酸碱度、温度，以及实验中乙醇挥发的方式、过滤的方式、溶液静置的时间等，最后将一管管浑浊的混合液不断提纯，期间每一步操作过后，都会用兔子验证降糖效果，终于制备出了效力高并且副作用少的提取液。

在人身上验证降糖效果的时机成熟了。1922年1月，多伦多综合医院里有一名14岁的重度糖尿病患儿莱昂纳多•汤普森（Leonard Thompson），他确诊糖尿病3年，一直在采用艾伦的饮食疗法，此时的他已经奄奄一息，瘦得皮包骨头，呼吸有烂苹果味道，说明出现了酮症酸中毒的症状，命不久矣。

在连续接受了几天提取液的注射后，汤普森的尿酮逐渐降低至转阴，尿糖逐渐降低至消失，血糖也恢复到正常水平。几天后，本来已经进入半昏迷状态的他能说能笑，甚至能下床活动。就这样，以一种近乎魔法般的方式，班廷们从死神手上夺回了这个孩子，并宣告，这个困扰人们几千年的可怕绝症，终于找到了克星。

第一位成功接受胰岛素治疗的小汤普森

07

普惠全人类——绝症成了慢性病

在现在的我们看来，糖尿病只是一种很寻常的慢性病，几乎每个人的身边都有几位糖尿病患者。根据《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》显示，我国糖尿病患病率上升至11.2%，也就是每10人中，至少有1人患有糖尿病。在如今先进的防治条件下，他们的生活与正常人没有任何区别。

可当年不是，在第一部分「它曾是绝症」里面，我们就着重介绍了：糖尿病曾经是绝症。在当年，患上糖尿病，就是判了死刑，缓期2年执行。由此我们可以想象，在班廷团队成功提取出胰岛素的消息传遍加拿大、传遍欧洲时，是什么景象。以至于艾伦的诊所里，那些早已奄奄一息的糖尿病人在得到消息后，扶着墙，拖着腿，挣扎着站起来，热切地等待艾伦从多伦多回来，亲口宣布这个好消息。

当然，也确实是好消息。艾伦眼含热泪，声音嘶哑，他告诉病人们：我给你们带来了一些好东西。

8月10号，艾伦给班廷写信：胰岛素效果很好。本来好几位病人已经不抱希望，在注射胰岛素之后，血糖居然降至正常，酮体也转阴，我现在只希望胰岛素的供应能够再多一些……

这个故事的期间及后续还有一系列情节：扩大产量、申请专利、和礼来合作、获得诺贝尔奖、以及胰岛素的人工合成、基因工程技术等，篇幅有限，我们就用年表来概括吧！

1922年5月23日，为了扩大胰岛素的产量，普惠更多的糖尿病患者，麦克劳德邀请礼来公司的代表们来到多伦多，确定合作方案；

1923年1月23日，为了保证胰岛素的质量，授权给合格厂家生产，班廷们共同申请了一个胰岛素提取专利，并以一加元的价格卖给多伦多大学；

第一支商业化的牛胰岛素注射液，商品名：因苏林(Insulin, Lilly)

1923年10月25日，瑞典诺贝尔奖委员会传来消息：班廷和麦克劳德因为「发现胰岛素」而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。紧接着，班廷宣布与贝斯特分享奖金，麦克劳德宣布与克里普分享奖金；

1955年，正在剑桥大学从事博士后研究的弗雷德里克•桑格（Frederick Sanger）完成了牛胰岛素的氨基酸测序工作，并于1958年获得诺贝尔化学奖；

1965年，中国科学家成功合成结构和功能都与天然一致的牛胰岛素；

1969年，英国化学家多萝西•霍奇金（Dorothy Hodgkin）用X射线晶体学技术测定了胰岛素的三维结构；

多萝西与中国生物物理（化学）家一道观看牛胰岛素的 晶体结构图，1977年北京

1978年，利用重组DNA技术，基因泰克公司宣布生产出了人源胰岛素，其氨基酸序列和生物功能与人类自身合成的胰岛素别无二致。世界上第一个基因工程药物诞生了；

1979年，英国医生哈罗德·西姆沃斯（Harold Percival Himsworth）在1936年提出的糖尿病分类方法成为国际共识，他将糖尿病分为对胰岛素仍旧灵敏响应的一型糖尿病，和对胰岛素不再响应的二型糖尿病；

1982年，礼来公司开始以优泌林（Humulin）为商品名销售人源胰岛素；

1992年，为了纪念班廷的杰出贡献，世界卫生组织和国际糖尿病联盟决定，将班廷的生日「11月14日」命名为「世界糖尿病日」。

……

08

一点补充——关于四人之间的不愉快

关于多伦多四人组之间的不愉快，并不是什么秘密。笔者无意替他们遮羞，也不打算以此为噱头，八卦几位百年前的大科学家。纵观人类历史，在巨大的名利面前，即便是亲生父子，猜忌和攻讦也从来没有停止，各自际遇和地位迥然有别的多伦多四人组未能免俗，也很正常。斯人已逝，留取丹心照汗青，他们四人在发现胰岛素这项事业中，都竭心尽力地贡献了自己的汗水和才智。最后闹得不愉快，可能人与人的沟通和理解就是这么难。

说到底，科学家也是人，也就具有作为人的局限性。笔者在撰写这个故事时，刻意隐去他们情绪化的部分，是希望读者能专注于胰岛素发明这件事情本身。如果在看故事的同时，有读者能被科研过程的艰辛和坚持所打动，被科学思维的智慧和理性所启迪，那么笔者辛辛苦苦敲下的这两万字也就有了价值。

班廷有一股子不屈不挠的坚韧，要不是他的这股牛鼻子精神，生拉硬拽地支棱起这只团队，胰岛素的发现还不知会延后多少年；贝斯特是个勤勉踏实的大男孩，从头到尾任劳任怨地奋斗在一线；麦克劳德像当代实验室里的PI，不仅提供了全部的实验所需，并且凭借其丰富的经验和广阔的学识，总能站在一个更高层次的角度，给困在课题中的研究者一些必要的点拨和启发；克里普则是思维缜密的少年英才，反应速度一流，动手能力也一流，后期的纯化他功不可没。

是非成败转头空，争论谁是谁非毫无意义，毕竟荣誉属于所有人（《Glory Enough for All 》）。

参考文献

1. 《内科学》人卫第9版

2. 《医学大神·班廷与胰岛素》，新星出版社，朱石生 著

2. 《DK医学史》，中信出版社，[英] 史蒂夫·帕克 著

2. Bliss, M. (1982) 「The Discovery of Insulin」, University of Chicago Press.

3. Nucleus Medical Art Library-Type 1 Diabetes/Type 2 Diabetes

4. 电影《Glory Enough for All 》

5. 纪录片《手术两百年》