房颤抗凝治疗新进展(房颤抗凝治疗新进展刘晓强)房颤抗凝治疗新进展(房颤抗凝治疗新进展刘晓强)
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——第十七届心脏影像及心脏干预大会（CICI 2020）“糖心风暴专题会”会议纪要
编者按：7月16日，第十七届心脏影像及心脏干预大会（CICI 2020）在北京成功举办，会上专门举办了“糖心风暴专题会”，以探讨抗凝管理和糖尿病合并心血管疾病管理的最新进展。会议特别邀请中国人民解放军总医院陈韵岱教授、广东省人民医院陈纪言教授，首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授，中国人民解放军总医院母义明教授担任专题会主席，中国人民解放军总医院郭豫涛教授，首都医科大学附属北京安贞医院黎旭教授，河北医科大学第二医院郝国贞教授，北京大学航天中心医院丁春华教授受邀分别发表精彩演讲，共同研讨会议热点话题。下面就带您一起领略本次会议的风采。
2020抗凝管理热点
中国人民解放军总医院郭豫涛教授指出，2019年底爆发的新冠疫情給全球心房颤动（房颤）防控带来前所未有的挑战。疫情期间COVID-19增加房颤额外死亡，其导致的急性缺血性卒中引发更高的致残率和死亡率，优化抗凝管理是应对新冠挑战的重要举措之一。对于合并ACS或接受PCI的房颤患者，三联抗栓治疗的持续时间一直存在争议。AUGUSTUS研究事后分析结果显示，在阿哌沙班/华法林+P2Y12受体抑制剂双联抗栓方案的基础上，30天内使用阿司匹林，可在增加严重出血事件和减少严重缺血事件之间取得平衡。PCI/CABG术后发生房颤增加心肌梗死（MI）、脑卒中、CV死亡风险。因此，PCI/CABG术后需监测房颤发生，尤其是住院期间发生一过性房颤的患者，同时关注抗凝管理。梅奥诊所研究者对24项涉及NOACs的观察性研究进行荟萃分析显示，对比RCT中结果，达比加群在MI、胃肠道出血风险更低（图）。所纳入的达比加群观察性研究药物使用剂量均为达比加群150 mg BID。
NOACs的依从性是一直未被充分认识的临床问题。调查显示，NOACs超剂量使用可能导致临床预后更差，低剂量也不一定更安全；由于非不良事件停用达比加群可能显著增加死亡风险。临床上应规范化抗凝治疗，动态评估控制出血风险和监测肝肾功能监测，提高抗凝依从性，减少再住院和临床事件风险。一项回顾性纵向研究显示，华法林和NOACs均可降低房颤合并肝硬化患者的房颤死亡风险，但NOACs的出血事件更低。有分析显示，达比加群更少发生肝损伤。NOACs特异性逆转剂的问世标志着抗凝治疗的新时代，达比加群是目前国内唯一拥有特异性逆转剂的NOAC。RE-VECTO监测项目调查显示，临床处方依达赛珠单抗的原因基本与其适应证相一致。
达比加群150 mg BID 方案在房颤患者卒中预防中的应用
在会议上，首都医科大学附属北京安贞医院黎旭教授介绍了达比加群150 mg BID方案在房颤患者卒中预防中的应用。新型口服抗凝药物达比加群是直接凝血酶抑制剂，于2010～2011年在欧美、2013年在我国获批用于预防成人（18岁以上）非瓣膜病房颤患者的卒中。达比加群有110 mg和150 mg两个剂量，根据中国说明书与指南对达比加群抗凝剂量的指导与推荐（图），除少数高出血风险人群适用110 mg BID外，多数人群应选择150 mg BID。
多项循证研究证实，相较于其他新型口服抗凝药（NOACs），达比加群无论是有效性还是安全性都属于优效NOAC。NOAC Ⅲ期临床试验RE-LY证实，达比加群150 mg BID是唯一相较华法林能同时降低缺血性卒中和出血性卒中发生率的NOAC方案，同时还可显著降低患者颅内出血风险，不增加大出血风险。RE-LY研究事后分析显示，按照说明书推荐治疗的达比加群，无论疗效和安全性均显著优于华法林。上市后的RCT研究以及真实世界数据也表明，达比加群150 mg BID在保证疗效的同时具有较好安全性。RE-CIRCUIT™研究显示，在阵发性或持续性房颤接受导管消融的患者中，达比加群150 mg BID较华法林显著降低大出血风险，尤其在术后前7天，不增加卒中、全身性栓塞或短暂性脑缺血发作（TIA）的风险。RE-DUAL PCI研究证实，对于行PCI伴支架置入的房颤患者，达比加群双联治疗组的大出血和临床相关非大出血事件发生率显著低于华法林三联治疗组。150 mg BID达比加群+P2Y12抑制剂可作为多数患者双联抗栓治疗的方案。GLORIA®-AF 研究II期、挪威2020年真实世界研究和美国2016年真实世界研究也都印证了达比加群在RE-LY®研究中的结果。此外，需要注意的是，未按说明书调整剂量使用NOAC可能会增加不良事件的风险（美国ORBIT-AF II注册研究），遵循说明书使用才能再现RCT的结果。
SGLT2抑制剂心衰作用机制探讨
河北医科大学第二医院郝国贞教授对SGLT-2抑制剂的心衰作用机制进行了深入探讨。SGLT-2抑制剂是近年来异军突起的新型口服降糖药，主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降低血糖的目的。EMPA-REG OUTCOME®研究证实，在标准治疗方案基础上，加用恩格列净与安慰剂相比可显著降低3P-MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）的发生风险；在标准治疗基础上，恩格列净可使心衰住院（HHF）的相对风险降低，且HHF风险降低发生于早期，并在整个试验期间持续降低。探究其作用机制（图），可能与以下因素有关：①利尿与降压：SGLT2抑制剂可增加尿中糖、盐和水的排出，调节间质和血管内成分的差异，从而减轻心脏的负担。研究显示，恩格列净能够明显降低夜间血压控制不佳患者的24 h血压。②改善“心-肾”轴：可能从血液动力学、（神经）激素机制、心血管疾病相关机制多个方面协同改善心肾功能紊乱。③改善心肌能量代谢：可能通过排除葡萄糖，增加体内酮体水平，进而改善心脏的能量代谢。④改善心肌重塑：EMPA-HEART研究提示，恩格列净可减少左室质量指数（LVMi），通过直接作用抑制心肌纤维化。可见，恩格列净可能对全身和肾脏血流动力学以及心脏代谢具有多重作用，从而对心力衰竭有益。
SGLT2抑制剂在糖尿病合并CVD患者中的循证证据解读
北京大学航天中心医院丁春华教授对SGLT2抑制剂在糖尿病合并心血管疾病患者中的循证证据进行了全面回顾。心血管疾病常与2型糖尿病合并存在。自2008年，FDA要求新型降糖药物须通过荟萃分析或CVOT证明其CV安全性。SGLT-2抑制剂通过多方面机制改善众多心血管风险相关因素，目前SGLT-2抑制剂已有四项心血管结局研究公布结果，其中EMPA REG OUTCOME®研究证实，在合并CVD的糖尿病患者，恩格列净可显著减少3P-MACE风险14%、降低心衰住院风险35%，降低全因死亡发生风险32%，减少肾脏复合终点事件发生46%。1000例具有CV高风险T2DM患者，接受恩格列净治疗3年可挽救25个生命，减少22次CV死亡，预防14次因心衰住院。CV高危患者中进行的标志性试验中，在背景治疗已有>80% ACEI/ARB以及>75%他汀类药物使用下，加用恩格列净仍可以降低CV死亡风险，即能从39人预防1例因CV死亡。
值得一提的是，不同的SGLT-2抑制剂的CVOT结果存在一定的差异。VERTIS-CV中的主要终点未达到优效；尽管CANVAS Program和DECLARE-TIMI 53纳入了心血管高危风险人群，但卡格列净和达格列净在CVD亚组人群中未看到心血管死亡的阳性结果。
鉴于强大的循证证据，2019ESC/EASD指南更新了对SGLT2抑制剂的推荐等级，建议对心血管高危的T2DM初治患者选用具有心血管获益证据的新型降糖药物，且唯一推荐恩格列净用于降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的死亡风险。
结 语
抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石，达比加群作为首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药，疗效和安全性不劣于甚至优于华法林，属于优效NOAC。新型口服降糖药物SGLT2抑制剂针对肾脏新靶点的作用机制独特，循证证据证实，恩格列净强效降糖的同时，心肾获益显著，是目前唯一推荐用于降低T2DM合并心血管疾病患者死亡风险的SGLT2抑制剂，为T2DM合并心血管疾病的治疗提供了更为理想的选择。
来源：《国际循环》编辑部）
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