精神药物治疗手册(精神科药物治疗手册)

江西省精神卫生中心 吴晓鹏 翻译 郭中孟审校

Comorbid Obsessive-Compulsive Symptoms in Schizophrenia:

Insight into Pathomechanisms Facilitates Treatment

Mathias Zink . Advances in Medicine. Published 11 June 2014

精神分裂症共病强迫症状：深入了解病理机制有助于治疗

摘要：深入研究临床综合征的生物学病理机制有助于制定有效的干预措施。本文将这一观点应用于精神分裂症终生诊断过程中出现的强迫症状（OCS）这一重要临床问题。高达25%的精神分裂症患者患有OCS，约12%符合强迫症（OCD）的诊断标准。这伴随着明显的主观疾病负担、高水平的焦虑、抑郁和自杀、神经认知障碍增加、社会和职业功能水平较低，以及更高的卫生服务利用率。精神分裂症共病OCS患者可分为异质亚组。据推测，第二代抗精神病药物（SGA），最重要的是氯氮平，可能会加重甚至诱发OCS。一些流行病学和药理学的观点支持这一假设。特定的遗传风险因素似乎会使精神分裂症患者发展成OCS，并且在SLC1A1、BDNF、DLGAP3和GRIN2B中以及在这些单个基因之间的相互作用中确定具有风险的多态性。需要进一步研究大样本的详细特征，特别是，应分析遗传风险位点、药理学和心理社会因素之间的相互作用。研究结果将进一步定义同质性亚组，这些亚组需要不同的因果干预。在临床实践中，应仔细监测精神分裂症患者的OCS，从精神病的高危心理状态开始，并进行纵向随访，有望发展多模式治疗干预。

1. 导言

1.1. 深入了解疾病的生物学机制

1.1.1. 精神障碍是导致残疾的主要原因

在过去的几十年里，精神病学的临床研究在病因概念和治疗干预方面都取得了一些重要进展。然而，与其他医学疾病和学科相比，精神疾病的生物学机制仍然知之甚少。这导致精神病学缺乏创新的治疗干预措施，例如，与普通医学相比[1]。关于精神分裂症，获批入市的第一代和第二代抗精神病药物（FGA，SGA）应该被视为治疗方面最后一项重要的开创性创新。除了药物干预[2]，认知行为疗法（CBT）在临床管理中仍然很少实施，尽管它有令人信服的证据支持，并且当前的治疗指南建议在精神分裂症中使用[3-8]。由于缺少治疗改善，污名化造成的问题今天仍然很明显[9]。

对疾病生物学机制的洞察程度不同，导致普通医学和精神病学的有效治疗条件存在显著差异。与高血压心脏病、糖尿病甚至癌症等其他慢性疾病相比，精神分裂症的治疗仅限于少数物质和药理机制。值得注意的是，使用核心精神药理学药物获得的效果大小通常在中等范围内，有时甚至是较大的改善[10]。然而，过去几十年表明，在精神病学领域，创新药物开发和市场批准所需的时间要长得多[1]。

普通医学中很少有例子可以阐明疾病机制的基础研究如何促进因果治疗的发展：高血压的治疗得益于对肾素-血管紧张素系统调节血压的深入了解。由于这些发现，可以开发出全新的物质。在糖尿病治疗中，目前使用了几种附加机制，从二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样受体1拮抗剂和不同的胰岛素制剂开始。最后，癌症的多模式治疗实现了基于抗体的细胞抑制物质，这些物质基于在仔细的基础研究中定义的分子靶点。

当然，在其他医学领域，如癌症的几个亚型、亨廷顿病和痴呆症的亚型，对分子机制的洞察尚未导致因果治疗。总的来说，为了确定干预的分子靶点，进一步的研究似乎是必要的。这对于精神分裂症或强迫症（OCD）等主要精神疾病尤其如此，对于其共病更是如此。

1.2. 精神分裂症和强迫症的病因学概念

精神分裂症[11]被认为是几种不同且异质的神经生物学过程的常见最终临床表现。遗传因素和环境因素的相互作用被认为是至关重要的。由于产前和围产期发育的持续塑性过程，遗传特性会改变早期神经发育，并引发长期影响[12–14]。从神经化学角度来看，多巴胺能神经传递、5-羟色胺能神经传递和氨基酸神经传递的改变已在改良多巴胺[15]或精神分裂症的谷氨酸假说[16,17]中定义。精神病发作的最终表型表现出现在精神分裂症疾病进展的晚期。有人提出，针对疾病进展早期事件早期阶段的治疗干预可能比治疗晚期表型阶段，即精神病发作更有效[18,19]。Insel使用“重新思考精神分裂症”一词传播了这种范式变化[20]。

目前强迫症的概念定位于连接眶额皮质（OFC）、前扣带回皮质和基底节（丘脑和尾状核）的额叶-纹状体-丘脑皮质回路内的关键致病过程[21-24]。5-羟色胺能神经传递似乎起着关键作用，因为使用5-羟色胺特异性再摄取抑制剂（SSRI）治疗可导致症状改善和认知行为治疗反应，同时伴有大脑5-羟色胺系统的改变[25–29]。疾病风险在很大程度上取决于遗传因素，但唯一一致复制的连锁发现是染色体9p24上基因SLC1A1的单核苷酸多态性（SNP），编码神经元谷氨酸转运体EAAC1（兴奋性氨基酸载体1）[30]。这一发现支持了强迫症5-HT能理论之外的神经化学概念。事实上，独立的证据支持强迫症的谷氨酸能理论，最重要的是动物模型[31-34]，人类磁共振波谱[35,36]，处理谷氨酸能系统的治疗方法[37-42]，最后是遗传学研究[43-45]。

1.3. 治疗抵抗性

由于对精神分裂症和强迫症的生物学机制了解有限，治疗模式仅限于少数策略。因此，即使临床医生遵循精神分裂症[2,46,47]或强迫症[25,48-51]的多模式治疗方法指南，仍有很大一部分患者对治疗反应不足。面对难治性患者，精神分裂症[47]和强迫症[52-54]都经常使用多种药物的药理学策略。

因此，这两种综合征的共病性对研究方法和治疗方案提出了更大的挑战，这并不令人惊讶。本综述旨在总结精神分裂症患者强迫症（OCS）发病机制和治疗选择的现有知识，并描述未来必要的研究前景。

2.主要部分

2.1. 精神分裂症的强迫症状：流行病学

精神分裂症患者的OCS终生风险约为25%，最近的荟萃分析得出结论，至少12%的患者也符合OCD的标准（图1）[55-63]。相比之下，在普通人群中，强迫症的患病率仅为1%-2%[64]。原发性强迫症患者出现共病精神病症状的风险相对较低（1.7%）[65]。

患有共病OCS的精神分裂症患者通常表现出明显的精神病性症状，有时出现抵抗治疗的症状[66,67]。此外，还有神经认知缺陷[68]。共病患者更经常使用医疗服务[69]，表现出更高的焦虑和抑郁水平，导致自杀风险增加[59]。这些明显的损伤增加了疾病的负担；它们会导致较差的社会和职业功能[70–73]，总体预后较差[74]。

2.2. OCS与精神病症状的鉴别

精神病症状和OCS通常可以清楚地区分，但有时精神分裂症的维度和强迫症表型之间有明显的重叠[75]，因此有必要对出现的症状进行仔细的区分和分类。临床探索应集中在几个方面，帮助区分典型OCS中的妄想或幻觉，以确保有效可靠的诊断[76,77]。妄想是由其内容的确定性、不可纠正性和不可能或虚假性的特征来定义的。尽管有令人信服的反驳或相反的证据，但受试者仍然坚信这些观点。因此，妄想描述的是难以置信、离奇或明显不真实的“事实”。幻觉的感知具有来自外部来源的感官信息的特征。主体经典地将这种思想内容归因于他自己的思想。与这些精神病症状相反，强迫思维和强迫动作是源自受试者自身思维的侵入性想法/行为。患者报告自己洞察到了不合理的本质，并试图抵制或忽视它们。在临床实践中，必须记住几个方面。

自知力的标准 强迫症患者通常具备上述三种症状特征：他们将强迫、冲动症状和强迫归因于自己的思维，知道自己的不合理，并表现出一定程度的抵抗力。第一个特征可以区分幻觉和妄想。与精神病思维内容直接相关的反刍或刻板的自我自我排斥的认知不应被诊断为强迫。

与精神病性思维内容或强迫有关的刻板行为。清洁或检查行为只有在伴有典型的强迫行为时才应被诊断为强迫行为，而如果患者目前患有污染、中毒或感染妄想，则不应被诊断为强迫行为。

表现为假性幻觉的强迫思维。OCS患者中的一个亚组经历了极度厌恶和负担的困扰。这些患者可能会试图通过使用“声音”或“外部思想内容”等表达来疏远自己，但在大多数情况下，这些现象可以被描述为假性幻觉，并在现象学层面上与真实幻觉有所不同。

精神病症状缓解后对OCS的重新评估。OCS可能在第一次精神病恶化的同时首次出现。在这里，患者是否真的患有可靠的OCS共病状态的最终决定应该推迟到精神病症状缓解后。

OCS与紧张症状的鉴别。尤其是紧张性精神分裂症[78]给日常临床实践中的精神病理评估带来了几个问题。即使是已建立的心理测量量表，如紧张症评定量表[79]和耶鲁-布朗强迫症量表[80,81]，也有许多症状维度。从历史上看，对精神分裂症的自然长期病程有一种毫不掩饰的看法，可以更准确地描述和区分症状。Karl Leonhard [82]的研究提供了病例描述，明确区分了OCS和紧张症症状，最重要的是在所谓的“躁狂性紧张症”患者中。

2.3. 大共病样本中的同质性亚组

根据不同的临床病程和表型表现，患有OCS的精神分裂症患者被细分为几个同质亚组。似乎有必要关注这些具有共同临床特征的亚组，以揭示遗传、心理社会和药理学因素的具体相互作用。这种亚组的划分可以由相当简单的临床标准来指导，例如共病OCS首次表现的时间点和随时间推移的临床病程。

2.3.1. OCS的首次出现

在精神病性疾病的过程中，OCS的发生在不同的阶段：

（1）作为一种独立、共存的综合征被诊断为强迫症，出现在精神病之前；

（2）在作为危险心理状态（ARMS）一部分出现在精神病之前；

（3）与首发精神病的表现平行；

（4）在慢性精神分裂症的过程中；

（5）抗精神病药物开始治疗后明显加重或第二次发作（再次）后出现OCS。

正如最近总结的[83]所述，一个相当大的亚组患者在危险心理状态（ARMS）期间已经患有OCS。所有报告样本量加权率的平均患病率导致报告OCS的ARMS患者中有12.1%（CI:9.4至14.8%）的患者[84-88]，而5.2%（CI:4.1至6.3%）符合OCD标准[84,86-92]（图1）。在首发患者中，OCS（17.1%，CI:14.0-20.2）和OCD（7.3%，CI:5.3-9.3%）的平均发病率略高（图1）[70,83,88,88,93-95]。参考的个别研究中的流行病学数据差异很大。这可能是因为使用的ARMS标准不同，以及OCS或OCD的定义和心理测量评估不同。ARMS期间的OCS似乎对其他临床变量有重要影响，但到目前为止，研究结果相当不一致。据报道，共病OCS患者的心理社会功能受损程度更高[85,89,91,94]，抑郁症状更严重[70,86,89,96]，这一结果是一致的。相比之下，研究OCS对精神病转化率影响的结果[86,90,91,96]却自相矛盾。只有关于认知影响的初步数据[85,96,97]，直到干预性研究PREVENT（精神分裂症二级预防：一项随机对照试验[84]）允许对大型队列进行多层面评估[83]。在233名ARMS患者的样本中，26名患者符合DSM-IV并发OCD标准，或一生中至少有亚临床OCS病史。他们在心理社会功能和一般精神病理学方面受损更严重，但在情感症状和神经认知能力方面受损更严重。除了ARMS期间的OCS外，还有几项研究调查了显性精神分裂症期间OCS的共同发生。虽然一些患者在精神病首次发作时同时出现OCS，但另一个经常被低估的亚组报告称，在SGAs开始治疗后，OCS会发展。在这些情况下，可以观察到三个事件的典型顺序：第一个是“精神病发作”，第二个是“从SGA治疗开始”，然后是“OCS的从头发展”这一序列表明，在这一亚组精神分裂症患者中，药效机制参与了OCS的发病机制（见图2（5）和第2.6节的详细描述）。

2.3.2. OCS的临床病程

在共病患者亚组之间，OCS首次表现的时间点不仅不同，而且症状严重程度的纵向病程也不同（图2）。OCS可能表现为波动性症状；随着时间的推移，它们可能会消失、持续，甚至恶化。在精神病之前报告有明显OCD的患者中，例如青少年，OCS最有可能在精神分裂症的病程中独立持续或恶化[98]。只有少数纵向研究调查了精神分裂症病程中OCS严重程度的定量变化。荷兰的一项大型调查对参与者进行了为期5年的评估，并描述了超过70%的共病样本中OCS严重程度的主要波动过程：一些患者经历了OCS缓解，另一些患者经历了波动的、或多或少的周期性过程。较小的群体报告首次出现OCS或症状持续严重[70]。在德国样本中进行的第二项纵向研究调查了精神分裂症患者在接受不同模式的单一抗精神病药物治疗期间的情况。Schirbeck等人发现，氯氮平（CLZ）和奥氮平（OLZ）治疗组的OCS严重程度持续超过12个月，而氨磺必利（AMS）或阿立哌唑（APZ）治疗组的共病率较低[68,99]。

总之，多样化的临床过程增加了异质性的临床表现，并表明涉及不同的病因因素。可以假设环境因素和/或精神病理症状的相互作用对精神分裂症共病OCS纵向发展的影响，但需要进一步研究（见第3.1.2节）。

2.4. 异质性致病概念

根据不同的起病时间点和不同的临床病程，人们提出了几种致病的概念。提出的理论往往在重要方面重叠，但有时也相互矛盾。

这两种相当常见的精神病综合征当然可能是偶然出现在一起的，代表着一种随机关联。然而，基于上述高患病率和高度多样的临床表现，这并不是几乎每四分之一的精神分裂症患者出现OCS的唯一解释。

总的来说，强迫症的病理学概念在精神病理学史上发生了重大变化。法国和德国的精神病学先驱在19世纪和20世纪发表了截然不同的理论[100]。强迫症与妄想谱和所谓的单一性精神病之间的关系是一个主要的讨论问题。一些作者认为精神分裂症患者可能会发展出OCS，以试图减少精神病症状。因此，OCS的存在被认为对精神分裂症有保护作用。这些解释基于单例分析或小病例系列[101102]。Guillem等人运用了可靠的精神病理学和流行病学方法，描述了特定的OCS与精神病性思维和行为紊乱的严重程度之间的负相关关系，并提出了补偿机制[103]，与这些说法完全一致。从更广泛的角度来看，后续研究揭示了上述共病OCS对疾病总体严重程度的负面影响；例如，精神病症状的严重程度更高，OCS的功能损害更严重[66]（见上文）。

从强迫症和精神分裂症的谱系来看，这些综合征的共同发生可能会导致不同的语义和病理学概念。在强迫症谱系的观点中，已经描述了“分裂型强迫症”的概念[104105]。本文作者假设原发性强迫症与符合DSM相关标准的分裂型人格障碍之间存在复杂关联。这一亚组原发性强迫症患者表现出信念，这些信念可以分为强迫症和妄想[100]。他们强调相似性是非理性思维，第一种是有自知力的，第二种是缺乏自知力的。同样，“没有自知力的强迫症症”这一类别已被纳入《诊断与统计手册》（DSM IV）第四版。有人假设，缺乏自知力的强迫症患者可能代表一个在遗传、表型和治疗方面与精神分裂症样谱系相近的亚组[106107]。

Poyurovsky等人从精神分裂症谱系着手，根据仔细的横断面评估，提出了所谓的“精神分裂-强迫”亚型精神病[108]。除阳性、阴性和认知型精神分裂症症状外，该亚型患者还被认为患有OCS[62]。Hwang等人[109]、Bottas等人[110]和Reznik等人[111112]发表了类似的概念。到目前为止，在神经生物学水平上验证“精神分裂症-强迫症”亚型的尝试并不一致。一些但并非所有的研究都能描述特定的神经特征[113114]，认知缺陷[115116]，甚至结构异常[117]。

最后，提到的ARMS期间OCS的高患病率导致了一种假设，即特定OCS可能是ARMS的一部分，尤其是精神分裂症早期的基本症状群[118,119]。总结的致病性概念反映了共病样本的高度异质性。目前，关于这一主题的出版物数量几乎每年翻一番。当前研究的主要尝试是阐明致病机制，以便更好地理解发病时间、临床病程和致病概念的多样性。

2.5. 潜在的神经生物学机制和环境因素

尽管上述解释性概念主要遵循临床或心理病理学原理，但一些研究侧重于神经生物学角度。到目前为止，大多数重点都放在神经心理学上，即多模态神经认知表征。神经软体征[113114]和神经成像技术[117120]的初步研究需要复制。

2.5.1. 精神分裂症患者OCS的神经认知相关因素

在原发性强迫症中，特异性神经认知缺陷一直被复制。尤其是认知转移能力、抑制控制和有效计划策略的应用被描述为核心认知领域[121]。因此，出现了精神分裂症患者的OCS是否也可能与这些OCD相关领域的额外认知损害有关的问题[59]。几位作者试图区分有与无共病OCS的精神分裂症样本的神经心理学表现，结果部分矛盾。然而，一些作者在一些案例中的小调查中没有发现任何显著差异[55,73,107,122-126]，其他人甚至认为OCS可能与更好的认知能力有关[127,128]，尤其是在精神分裂症的前驱状态[83,85,96,97]。然而，大多数作者在所描述的执行功能[109、115、116、129]、认知灵活性[130、131]和延迟视觉记忆[132、133]等领域表现出更明显的缺陷。

在最近的纵向评估中，Lysaker等人分析了执行功能，并报告说，精神分裂症患者的执行功能缺陷与更大的并发和前瞻性OCS自我报告有关[115]。我们的全面前瞻性调查明确包括强迫症相关的认知领域[121134]。在12个月的时间里，我们观察到患有共病OCS的精神分裂症患者在认知灵活性、视觉空间知觉和视觉记忆方面表现出显著的缺陷，并且随着效应大小的增加而增加。此外，这些领域的表现与OCS严重性相关[68]。

这些神经心理学发现反映了可能的因果途径。在这里，人们认为，显著的认知缺陷可能反映了精神分裂症患者发展OCS的潜在神经生物学风险因素。从这个角度来看，人们认为强迫症的神经生物学机制至少部分重叠。为了进一步证实这一假设，应该定义神经生物学机制，这可能解释共病样本中明显的缺陷。因此，致病性研究应集中在原发性强迫症中描述的候选大脑区域，例如使用功能磁共振成像（fMRI）方法提高眶额皮质的激活水平[135136]。

2.5.2. 功能磁共振成像

强迫症和精神分裂症患者均采用不同的神经成像方法进行彻底调查，最重要的是结构和功能磁共振成像（fMRI）[135、137、138]。我们描述了部分重叠脑区的变化，但疾病特异性变化的差异不在本综述的重点范围内。到目前为止，只有四项神经影像学研究调查了精神分裂症患者OCS的神经相关性。Aoyama等人在一项结构研究中报告，患有OCS的精神分裂症患者的左海马体积显著减少[139]。Levine等人发现，在语言流利性任务中，OCS与左侧背外侧前额叶皮质的激活之间存在负相关[140]。最后，Bleich-Cohen等人在工作记忆范式中对各组进行了比较。与健康对照组相比，独立于其他共病OCS，精神分裂症患者表现更差，前额叶背外侧皮质和右尾状核的激活更少[141]。值得注意的是，这些研究中的招募仅基于临床表型，没有考虑潜在的药效学方面。此外，没有研究特别评估连接OFC、前扣带皮质、丘脑和尾状核的额叶-纹状体-丘脑皮质回路，尽管这些区域被认为在强迫症的发病机制中起核心作用[21,22,27]。

在我们最近对精神分裂症患者SGA诱导OCS的神经相关因素的研究中，我们根据抗精神病药物单一疗法将患者分为两组（（I）CLZ或OLZ；n=21；（二） AMS或APZ；n=19）并应用了一个去/不去任务来评估抑制控制和一个n-回任务来测量工作记忆。

第（I）组的患者表现出明显更严重的OCS和特定神经认知能力的明显损害。在工作记忆任务期间，大脑激活模式没有差异，但（I）组患者在反应抑制期间OFC的激活显著增加。OFC激活的这些改变与所报告的强迫症的严重程度以及特定神经认知任务的损伤显著相关[120]。为了确定OCS风险增加的神经相关性、特定的药理学副作用（见下文）以及特定的强迫和强迫亚型，似乎有必要进行进一步的纵向研究。

2.5.3. 神经递质系统

对OCS有影响的其他神经生物学机制必须在神经化学定义的神经递质系统中得到承认。目前强迫症的致病理论假设上述网络中存在中枢5-羟色胺能功能障碍，该网络包括皮质、纹状体和丘脑中枢[23]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和认知行为疗法（CBT）对该区域5-羟色胺能神经传递的治疗效果支持了这一假设[28,29]。这些发现导致了这样一种假设，即CLZ[142–144]和OLZ[145]的强5-羟色胺能拮抗作用可能构成精神分裂症二次发作OCS发展的致病机制（更多详情见第2.6节）。然而，也必须考虑其他神经递质系统。多巴胺能活动[146]和谷氨酸能神经传递的改变与强迫症有关：谷氨酸参与强迫症发展[38]的支持来自动物模型[31,32,34]、人类磁共振波谱[35,36]、针对谷氨酸能系统的治疗方法[37,39–42]和遗传学研究。

2.5.4. 遗传倾向

虽然精神分裂症和强迫症是具有很强遗传力的常见精神疾病[44,45,147,148]，但这两种疾病的家庭和分子研究结果并没有显示出太多的重叠。关于强迫症，5-羟色胺能和多巴胺能神经传递候选基因的遗传关联研究相当模糊。到目前为止，唯一一个一直重复的连锁发现是染色体9p24上基因SLC1A1（溶质载体家族）的单核苷酸多态性（SNP），编码神经元谷氨酸转运体EAAC1（兴奋性氨基酸载体1）[30，149-153]。最近，Porton等人报道了SLC1A1的选择性剪接[33]。三种进化上保守且广泛表达的异构体调节甚至抑制谷氨酸摄取。

精神分裂症患者共病OCS的可能遗传倾向最近才成为人们关注的焦点（见第2.6.3节）。到目前为止，方法学方面的担忧，如主要局限于横断面评估，以及由于样本量小而缺乏力量，增加了不确定的结果。因此，如果未来的研究侧重于同质子样本的多模态特征，例如，在SGA治疗期间发生继发性OCS的患者，则致病性理解方面的进展似乎最有可能。

下一节通过报告流行病学和药理学论点以及遗传学发现，总结支持这一假说的证据。

2.6. 第二代抗精神病药诱发的OCS

一些患者报告了在精神病表现和SGAs治疗开始后，OCS首次发作或加重的图示顺序。因此，简单的临床探索有助于确定这类同质患者。评估第一次精神病表现的发病时间点、抗精神病药物治疗的开始时间以及随后的OCS发病时间非常重要[99154155]。在使用第一代抗精神病药物（FGA）治疗期间，很少观察到这种模式。几位作者提出了一种药效学机制，并将OCS归因于SGA平衡的抗多巴胺和抗腐药特性的重要特征，与第一代抗精神病药物对5-羟色胺受体的低亲和力形成对比[156157]。此外，必须考虑FGAs和SGAs对GABA能和谷氨酸能神经传递的不同影响[158159]。

Baker等人[161]和De Haan等人[162]首次发表了关于OCS作为SGAs可能副作用的报告[154160]。从那时起，几项研究表明SGA治疗（最重要的是CLZ[155]）与OCS的从头发生之间存在明确的关联[9313316163]。有人提出因果相互作用导致SGA诱导的OCS表达[154160]。

在描述支持CLZ治疗和OCS发展之间因果关系的论点之前，需要提及CLZ的一般意义。毫无疑问，这种SGA必须被视为抗精神病药物装备中高度有效且不可或缺的一部分[144164–166]，尤其是在患有其他抗治疗精神病的情况下[167]。不仅CATIE研究[168]，还有其他几项研究证明了其优越的抗精神病疗效[169–172]。因此，CLZ是治疗难治性精神分裂症的首选抗精神病药物。此外，CLZ治疗具有重要的抗自杀作用，导致CLZ治疗的精神分裂症患者死亡率较低[173]。然而，必须记住重要的代谢和血液学副作用[169]，并与本文主题相关。在抗精神病药物治疗下，OCS的从头发生或恶化最常被CLZ观察到[154，155，163]。为了正式证明这一假设，根据Hill [174]提出的一般标准，有必要进行随机对照试验。然而，由于法律和道德的限制，这样的试验不容易进行。然而，一些流行病学和药理学的论点支持这一假设（摘要见表1）。

表1第二代抗精神病药诱发或加重OCS

2.6.1. 流行病学证据

在GAS获得市场批准后，OCS的患病率增加。OCS的共同发生并没有获得多少临床关注，而不同FGA的治疗是精神分裂症的一线治疗。只有少数研究报告了这些样本的共病率[69,71,175176]。20世纪70年代，欧洲和80年代末，当SGA被正式批准用于治疗精神分裂症（最重要的是CLZ）时，情况发生了显著变化[166，177]。在这种范式改变治疗后，患病率估计值显著增加。当然，随着时间的推移，必须考虑潜在的出版偏见和对这个话题的普遍认识。然而，这些数据提供了一个初步和间接的线索，表明了可能的相互关系。

精神分裂症后期OCS患病率增加。与ARMS和首发样本相比，明显精神分裂症患者的OCS和OCD患病率估计值显著较高（12%（OCD）和25%（OCS）；参见图1）。在疾病后期的较高发病率可能部分归因于使用促强迫性SGA的抗精神病药物治疗。

在抗精神病治疗期间，重新出现OCS或致残。在一些病例报告和病例系列以及系统评估中，已经描述了非典型抗精神病药物（最重要的是CLZ[155]）治疗期间新发的OCS。尽管这些报告大多局限于简单的叙事设计，但独立观察的数量支持因果关系的假设。

CLZ治疗期间的高患病率和相关性表明SGAs诱导OCS。几位作者认为，SGA诱发OCS的致病过程导致了相当高比例的共病率。Poyurovski等人估计，高达70%的精神分裂症患者在接受强迫性前驱综合征治疗后会出现继发性OCS[61]，而Lykouras等人回顾了已发表的数据，并报告了77%接受CLZ治疗的患者的新发OCS[154]。进一步的独立研究报告，在共病患者样本中，SGA诱导的OCS数量甚至更高，从39例患者中的29例（74%）[178]和26例患者中的23例（88%）[179]到28例患者中的25例（89%）[133]。此外，对上述三个关键事件的回顾性评估显示，大多数患者在首次出现精神病症状和开始治疗后都会经历OCS的发作[180]。

2.6.2. 药理学证据。进一步的药理学证据有助于假设促强迫性SGA效应。

CLZ治疗的患者更容易患OCS。当根据抗精神病药物治疗方式对患者进行比较时，共病OCS的风险明显不同。据报道，CLZ治疗患者的高患病率[181]与FGA（例如氟哌啶醇[67]或其他SGA）治疗期间的低患病率形成对比。这些不同的发现可以用上述药效学特性的差异来解释，尤其是内在5-羟色胺能阻断、单胺能再摄取抑制，甚至部分5-羟色胺能疼痛[143，158182–184]。与CLZ治疗期间的大量共病患者相比，APZ是一种部分多巴胺能和5-羟色胺能激动剂，与患有OCS的精神分裂症患者的内在吸收性效应有关[185–189]，与AMS非常相似，后者是多巴胺D3/D2受体激动剂[190191]。

在这些结果中，我们发现70%以上接受CLZ或OLZ治疗的患者存在共病，而接受AMS或APZ治疗的患者中只有不到10%报告有OCS[133]。反之亦然，根据有无共病对精神分裂症患者进行分组显示，77%的患者接受了CLZ治疗，而无OCS的患者中只有36%接受了该物质[179]。尽管这些结果清楚地表明CLZ治疗与共病OCS之间存在关联，但必须考虑由于为特定亚组患者选择特定SGA而可能产生的混淆效应。

药理学变量和偶然性之间的关联。最近的研究表明了剂量效应关系。OCS的严重程度与CLZ治疗的持续时间、剂量和血清水平呈正相关。

治疗持续时间。Lin等人[178]比较了有和无共病OCS的CLZ治疗患者，发现共病组的CLZ治疗期明显延长，但病程无差异。因此，Schirbeck等人报告了NOCs严重程度和CLZ治疗持续时间之间的正相关性[133]，deHaan等人报告了OLZ的这种相关性[192]。

剂量和血清水平。与较长治疗时间的相关性类似，几位作者证明了与CLZ的剂量或血清水平呈正相关[60133163178]。此外，例如，通过与另一种治疗药物（如APZ）联合使用，每日CLZ用量的减少，导致OCS严重程度的减轻[187189193]。值得注意的是，这一观察结果可能既代表了CLZ的剂量相关副作用的减少，也代表了APZ固有的抗强迫作用的结果。后一种假设得到了一项安慰剂对照随机试验的支持，该试验表明，与APZ联合使用后，OCS严重性降低，但在研究过程中，CLZ剂量保持不变[185]。

不同SGA治疗期间OCS的纵向病程。最近的一项纵向研究揭示了SGAs对共病OCS病程的不同影响。aCLZ/OLZ组在12个月的观察期内表现出持续的高OCS严重性，而AMS/APZ组则报告最初已经较低的症状严重性有所减轻。这些不同的变化导致两个药理学上不同的组之间存在显著差异（完整分析： = 0.006; 全样本分析： = 0.007) [99].

值得注意的是，与CLZ治疗相关的矛盾发现已被报道，其中添加CLZ[194]，增加CLZ剂量[154]，或开始OLZ治疗[108195]与OCS严重程度的缓解有关。对这些异质性发现的一种解释与上述难以区分OCS和妄想或紧张症症状的诊断有关。急性精神病期间表现出强迫性反刍或典型思维的患者，或明显与患者原发性精神病状态相关的重复行为，可能确实受益于CLZ治疗。此外，抗精神病药物对原发性强迫症（包括OLZ）也有积极作用，尤其是对5-羟色胺类抗抑郁药产生耐药性的病例[25,52,53,196]。然而，即使是抗治疗的强迫症目前的治疗指南也不推荐CLZ作为增强策略。有人提出，CLZ治疗期间的OCS可能与原发性OCD的症状不同[76]，但缺少大量样本的评估。

总之，报告的证据强烈表明精神分裂症患者的共病OCS与SGA治疗，尤其是CLZ治疗之间存在关联。已发表的流行病学和药理学证据暗示了因果关系，表明CLZ强大的内在抗5-HT能特性[164、166、197]，最重要的是5-HT1C、5-HT2A和5-HT2C受体的拮抗作用[142143、198]，代表了一种相关的致病机制。对多巴胺受体的低亲和力导致多巴胺能/5-羟色胺能受体阻断的比例非常小，这与其他SGA如AMS或APZ有很大区别[184199200]。需要考虑多巴胺能和5-羟色胺能神经传递与谷氨酸能和GABA能功能的相互作用[158]。

在SGA诱导的OCS的更广泛视角下，关于精神分裂症中OCS的易感因素产生了更多问题。这些可能包括外部因素，如心理社会压力源和患者固有特征（神经认知特征、精神病亚型、疾病阶段、任何类型的情感共病或焦虑症家族史）。不仅如此，个体的遗传倾向似乎非常重要。

2.6.3. 精神分裂症患者共病OCS的遗传倾向。基于在原发性强迫症患者中与SLC1A1基因的重复关联，韩国的一个研究小组调查了在使用SGAs治疗期间发生二次发作强迫症的遗传风险[160]。在该样本中，研究候选基因SLC1A1的特定SNP与SGA诱导的OCS之间关联的分析显示，与A/C/G显性单倍型RS2228622/rs3780413/rs37801412存在强烈关联。在优势比为3.96的情况下，携带这种A/C/G单倍型的患者患SGA的可能性几乎高出4倍。103名欧洲裔精神分裂症患者的复制方法无法在单标记分析或单倍型分析中复制这些发现。无意义的结果和相当小的概率理性表明，缺乏力量，需要在更大的样本中进行调查[180]。

在随后的一项研究中，Ryu等人进一步描述了SLC1A1多态性与DLGAP3（disks large associated protein 3）基因变异之间的遗传相互作用，以及与SGA诱导的OCS的联系[201]。另一项针对中国样本的研究报告了SLC1A1和N-甲基-D-天冬氨酸受体基因（GRIN2B）的2B型亚基中的SNP相互作用，以及与Ocsserivery的显著相互作用[202]。最后，基于Val66Met多态性与精神分裂症OCS之间的关联，脑源性神经营养因子（BDNF）最近被推荐为第四个候选基因[203]。到目前为止，尚未进行关于BDNF、DLGAP3和GRIN2B的独立复制方法，需要进一步研究来解开精神分裂症中OCS的药理学和遗传风险因素的相互作用[180204]。

流行病学、药理学和遗传学研究的综合证据证明，药物疗法构成了一个相关的环境因素，可能会对精神分裂症患者产生促强迫作用。最近，Doyle等人[205]试图用表型方法将CLZ相关OCS与OCD症状区分开来。作者在他们的小样本中观察到，CLZ治疗的患者普遍存在“怀疑”，而强迫症患者主要表现为洗手的行为症状。

3.研究视角的讨论

3.1. 基因与环境的相互作用。一些常见的致残性精神障碍是遗传和环境因素共同作用的结果。例如，精神分裂症通常被认为是基因与环境相互作用（GXEI）的结果，其中个体的基因特性对特定压力源具有特定的责任和敏感性。这些可能包括迁移到城市周围，其他有压力的生活事件，或精神药物的影响[11，148，206]。关于抑郁症[207]、焦虑症[208209]和强迫症[44,45]也提出了类似的概念。将这一观点扩展到常见的共病，研究这些疾病是否也可以在GxEIs的基础上进行描述就更加复杂和要求更高了。通过对SGAs治疗过程中发生继发性OCS风险的调查，一个例子得到了证实。

3.1.1. 出现OCS前使用SGAs治疗。以上总结的证据表明，SGA通过一种药效机制增加了继发性OCS的风险，并因此表现出一种相关的环境因素。独立而言，一组遗传风险星座，尤其是在基因C1A1中，似乎易患OCS。然而，未能在大韩民国样本[160，180]中复制初始结果表明，当采用特定的SGA（多巴胺能和5-羟色胺能阻断之间的平衡）作为选择治疗时，患者（亚洲或欧洲）的一般遗传背景可能很重要。此外，基因-x-基因相互作用（SNPs inSLC1A1、BDNF、DLGAP3和GRIN2B）似乎也发挥了作用[201203]，应在未来的研究中予以考虑。研究这些因素的相互作用如何影响精神分裂症患者接受GAS治疗时共病OCS的倾向，是近期神经生物学研究的一个重要进展。

3.1.2. 心理社会应激源。此外，还应进一步调查非药物环境因素。这些因素可能包括由关键生活事件、人际因素、职业环境的变化或一般身体健康现状引起的心理社会压力。大多数随访超过5年的首次发作患者的OCS严重程度波动[70]强烈表明，这些因素可能会影响共病OCS的严重程度和病程。此外，必须解开和考虑精神分裂症的OCS和精神病阳性、阴性和认知症状之间的相互作用和可能的因果方向。

因此，需要进行详细的后续分析。最近报告OCS变化的患者应通过“经验抽样法”（ESM）进行调查。这种方法在日常生活中详细地捕捉了对环境因素的反应以及症状的过程。收集的数据将有助于确定症状变化的时间进程及其与变异性的重要上下文触发因素的关系。在这种情况下，还需要收集DNA样本，以分析上述多态性的诱发效应，并阐明暴露于应激性生活事件后发生或加重OCS的风险增加。因此，将经验取样和基因特征相结合可能会显著提高我们对GxEI的认识。

总之，未来的进展可能取决于两个方面。首先，应定义定义明确的同质临床共有，以将可能混淆的因果因素的数量降至最低。前瞻性研究应结合症状发生顺序、临床病程、药理治疗和进一步的环境因素进行调查。第二，必须在多中心研究中招募更多的队列，以调查可能的遗传风险星座。基于欧洲样本[180]中的较小遗传风险估计，功率分析将导致约5000名参与者的群体规模计算，这对于复制是必要的。

3.2. 精神分裂症患者OCS的治疗方法。正如引言中所提出的，深入了解精神分裂症患者OCS的发展和过程中相关环境变量的生物学病理机制和影响有助于有效治疗干预的发展。

3.2.1. 药物疗法。根据我们目前的知识，根据及时的回顾[74，108]，已经提出了药物组合和增强策略来改善共病OCS。为了解决以抗旋转为主的SGA可能产生的促强迫症效应，建议添加以多巴胺能为主的SGA，如AMS和APZ[186–190、196、210、211]。在基因治疗方法中，5-羟色胺类抗抑郁药的治疗已经过评估，例如三环类抗抑郁药氯丙咪嗪[175]或SSRIfluvoxamine[98,212,213]。这些试验的结果与一些报道OCS显著减少的研究结果不一致，而其他研究未能观察到这种预期效果。值得注意的是，当复合物质时，必须考虑加性抗胆碱能副作用和药代动力学相互作用。最后，初步研究结果表明，当使用心境稳定剂如丙戊酸[214215]或拉莫三嗪[41216]时，效果良好（见表2）。

3.2.2. 认知行为疗法。如第3.1.2节所述，ESM研究的结果可为个体化干预提供重要信息，包括认知行为疗法（CBT）的调整模块。然而，到目前为止，关于CBT治疗伴有OCS的精神分裂症患者的有效性和安全性的数据非常有限。最近对已发表病例报告和病例系列的回顾总结了30例共病患者的数据，这些患者接受了CBT治疗，包括暴露因素或只是有利的结果指标，24例患者的CD严重程度显著降低。Tundo等人[217]在纳入的病例系列中，超过50%的接受DCBT的个体被归类为“大大或非常”改善。尽管不良临床结局为10%，总辍学率为20%，但初步结果表明，80%的参与者的OCS严重程度显著降低[74]（见表2）。

总之，现有的证据肯定受到病例数量少的限制。

尽管包括暴露和反应预防在内的CBT被认为是疗效显著的原发性强迫症的首选治疗方法[48-51]，但除了一个例外，目前可用的强迫症CBT手册并未提供精神分裂症OFOC治疗指南[218-221]。因此，肯定需要进一步的对照临床试验。

4.结论

总结的数据证实了OCS是精神分裂症中一种非常常见且相关的共病负担的结论。这种共现的临床表现非常多样，表明不同的亚群具有不同的致病机制。对于在接受SGAs治疗期间经历过第二次发作OCS的亚组患者，我们首次了解了GXEIH。对共患疾病发病机制的生物学机制的首次洞察已经实现，并为创新治疗干预的发展奠定了基础。进一步的研究应扩展到共轨样本的不同亚组，并整合最有可能影响OCS发展和进程的其他因素。特别是，环境压力的影响及其与遗传特性的相互作用尚不完全清楚。从长远来看，一系列更广泛的环境变量必须从手臂开始进行纵向分析。这不仅可以改善平行亚群的特征，还可以增强关于共病OCS的风险预测。在个体层面上，可以评估风险因素，以早期识别和监测新出现的症状。对易感因素和致病因素的个体框架的定义将进一步对治疗干预的应用产生直接影响，包括药理学和CBT方法。

参考文献：共231篇（略）