库欣病药物治疗(库欣病药物治疗效果怎么样?)库欣病药物治疗(库欣病药物治疗效果怎么样?)
指南共识 l 2021
库欣病
非药物治疗
编译：陈康
垂体手术
建议将经蝶窦手术作为库欣病患者的一线治疗（6，7）。缓解，通常定义为术后血清皮质醇浓度低于55 nmol/L (<2 g/dL)，如果由经验丰富的外科医生进行手术，约80%的微腺瘤患者和60%的大腺瘤患者会出现缓解（137-140）。处于缓解期的患者需要糖皮质激素替代治疗，直至HPA轴恢复（7，136）。由于缓解可能会延迟，因此通常需要进行监测，直至术后皮质醇最低点可以识别此类病例（137-140）。处于缓解期的患者需要糖皮质激素替代治疗，直至HPA轴恢复。由经验丰富的外科医生在大容量中心进行治疗，MRI检测、无创性和大小小于10 mm等肿瘤特征似乎与缓解率增加相关（138，143）；内镜下入路治疗大腺瘤是否有潜在的增量获益仍不清楚（144，145）。总体而言，并发症发生率较低，经验丰富的外科医生的并发症发生低于经验不足者（146，147）。新发垂体功能减退(约10%的患者)以及永久性尿崩症、CSF渗漏和VTE(不到5%的患者)是最常见的并发症；围手术期死亡率< 1%（143，144）。
如何衡量库欣病的外科专业性仍不清楚。与其他医院相比，限制进行经蝶窦手术的神经外科医生人数从而增加外科医生经验的医院显示出更好的结果和更少的并发症，以及更短的术后住院时间和更低的费用。在实施经蝶窦手术的神经外科医生中，调查数据表明，实施了200多次经蝶窦手术的神经外科医生的并发症发生率最低（148-151）。每250万-500万居民中由4名或5名专家组成的区域化神经外科手术团队有可能实现最佳结果、降低成本并提高整体护理质量（149，152）。
垂体手术的临床考虑和推荐
推荐库欣病患者尽可能在专业的优秀垂体肿瘤中心（centres of excellence，COE）接受手术(高质量、强推荐)（152）。
手术应由经验丰富的垂体神经外科医生进行，并由包括垂体内分泌学家在内的多学科团队进行随访(高质量、强推荐)。
应报告垂体手术的结果和成本效益(低质量、酌情推荐)，并公开提供。
监测复发
垂体手术成功后复发的特征是在初始缓解后皮质醇增多症的临床和生化特征再现。术后即刻皮质醇浓度低或检测不到是缓解的决定性标准，但不一定能预测无复发（153）；一些早期缓解且术后皮质醇浓度极低(< 2–5μg/dL)的患者可能以后也会复发（154）。已公布的复发率在5%至35%之间，其中一半的复发发生在术后前5年内，另一半发生在长达10年或更长时间后（137，155–157）。
需要对复发进行终身监测(附表1)（158）。在术前对去氨加压素有反应的患者中，术后早期对去氨加压素(联合或不联合地塞米松)或CRH无反应可预测复发风险（70，159-165），但大多数专家未一致使用或推荐。
与用于库欣综合征的初始诊断相比，LNSC、1 mg DST、UFC和去氨加压素试验对复发的敏感性较低，但特异性较高(表1)（158）。LNSC可在1 mg DST之前检测到术后皮质醇浓度升高，而UFC通常是显示复发患者异常表现的最后一项试验（166，167）。因此，LNSC可允许早期干预，但由于结果的可变性较大，建议进行系列（多次）检测（167-170）。
表1:库欣综合征诊断的实验室检查和
库欣病复发的监测（12，13，158，166）
复发评估应在HPA轴恢复后开始，然后每年进行一次，或在有临床怀疑的情况下尽早进行（171，172）。然而，在实践中，临床表现和生物标志物可能不一致。此外，早期复发的诊断对何时以及如何干预治疗提出了额外的挑战（171，172）。
监测复发的临床考虑因素和推荐
推荐对库欣病的复发进行终身监测(中度质量，强推荐)。
术后动态检测有可能预测复发(低质量、随意推荐)，但其在临床实践中的实用性仍有待确定，因为一些预测复发可能性低的患者可能在多年后复发。
在可用的检测中，LNSC是检测复发最敏感的，应每年在术后HPA轴恢复后进行(中等质量，强推荐)。
LNSC通常在DST和UFC前显示异常结果（166，167），但复发监测还应考虑初始诊断时个别患者的哪些特定检测显示异常结果(中等质量，强推荐)。
如果仅观察到轻微生化异常，且无皮质醇增多症的临床特征，则可考虑通过重复检测和治疗合并症进行密切监测，而不是治疗潜在疾病(低质量，酌情建议)。
再次垂体手术
对于MRI上有可见肿瘤的复发性库欣病生化证据的患者，可考虑重复经蝶窦手术（139，173-176）。在特定专家中心，尽管MRI上没有可检测到的腺瘤，但仍报告成功的再次手术，通常会在初始手术时出现病理上的ACTH染色腺瘤或IPSS上的中央ACTH梯度（174，175）。
关于是否适合再次手术，应考虑肿瘤因素，包括大小和是否存在鞍外延伸，神经外科医生的经验可能在获得良好结果方面发挥了作用（155，156，177）。再次手术后的缓解率在文献中有很大差异，在37%-88%之间，至少部分原因是不同的缓解标准和随访持续时间（174）。尽管一些研究报告手术并发症(如CSF渗漏、脑膜炎)和内分泌并发症(如尿崩症和垂体功能减退)的发生率明显高于初次手术(155,156)。
重复/再次垂体手术的临床考虑和建议
如果没有手术禁忌症，如果MRI显示肿瘤，特别是如果首次手术不是在垂体肿瘤卓越中心进行的，推荐对有复发性库欣病生化证据的患者重复进行经蝶窦手术(低质量，酌情推荐)。
如果MRI未显示肿瘤存在，且高容量中心的经验丰富的外科医生认为可行且在初次手术前病理学检查呈阳性或在IPSS上观察到中央梯度，则再次手术可能是适当的(低质量，酌情建议)。
放射治疗
放射治疗主要用于经蝶窦手术后疾病持续或复发的患者的辅助治疗（7，245）或用于侵袭性肿瘤生长。约有三分之二的患者在接受常规外照射放射治疗(通常为45-50gy，分次给予，每次少于2 Gy)或立体定向放射外科治疗(以约20Gy单剂量或数次给予)后的几年内达到生化缓解（246）。然而，最近一系列的立体定向放射外科治疗，包括全蝶鞍放射治疗（247），显示出较高的生化缓解率。在一项对278名受试者进行的伽玛刀立体定向放射外科治疗的多中心研究中，随访时间平均为5-6年，其中193名(80%)受试者达到了生化控制，158名(57%)受试者维持了持久的皮质醇增多症控制（248）。肿瘤控制率通常较高， 大约95%接受立体定向放射外科治疗的患者在MRI上观察到肿瘤体积减小或稳定（246）。质子束放射治疗的小型单中心研究显示，库欣病或Nelson综合征所致持续性ACTH腺瘤患者完全缓解(皮质醇或ACTH正常化)，中位随访62个月后并发症仍较低（249）。
立体定向放射外科也可作为手术风险高或拒绝手术的患者的主要治疗方法。在这种情况下，21例库欣病患者中有17例(81%)在5年随访时内分泌缓解（250）。由于放疗后描述了复发和肿瘤生长，因此需要长期随访。
鉴于放疗后缓解前的潜伏期，需要辅助药物治疗来控制高皮质醇症；定期停药可评估皮质醇分泌以评估治疗效果（7）。尽管在立体定向放射外科手术时酮康唑（248，251）或卡麦角林（252）治疗是否限制疗效的数据有好有坏，但在放射治疗时通常会暂时停用。
垂体功能减退是常规放射治疗和立体定向放射手术最常见的副作用，见于25-50%的患者，且通常随着时间的推移而增加。使用立体定向放射外科治疗，继发性恶性肿瘤、颅神经损伤和卒中的风险较低（253）。在接受立体定向放射外科治疗的患者中，建议肿瘤与视交叉之间的距离至少为3–5mm，且视交叉剂量小于8 Gy，以限制治疗损伤（253）。长期数据将有助于解决使用不同立体定向放射外科治疗方式(如伽玛刀、直线加速器、质子束)是否比常规放射治疗能降低卒中和垂体功能减退的发生率（254）。
放射治疗的临床考虑和建议
放疗最常用于不完全ACTH肿瘤切除后的持续性皮质醇增多症病例，尤其是在肿瘤具有侵袭性、侵袭性或被认为不可切除的情况下(高质量，强推荐)。
立体定向放射手术可能更方便，因为只需要几个疗程，但避免视交叉暴露至关重要(高质量，强推荐)。
所有接受放射治疗的患者都需要对垂体激素缺乏和复发情况进行终身监测(高质量，强推荐)。
还应考虑对辐射场中的继发性肿瘤进行成像(高质量，强推荐)。
肾上腺切除术
双侧肾上腺切除术可立即控制对药物治疗无反应的持续性或复发性库欣病患者的皮质醇过量（7，139，255），但仅考虑用于特定患者，因为由此可导致肾上腺功能不全，需要终身糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗（256）。在最大病例系列中，采用经腹腔或后腹膜后入路腹腔镜双侧肾上腺切除术的并发症发生率为10-18%，死亡率低于1%（257，258）。由于高ACTH刺激肾上腺残余而导致皮质醇升高的长期临床复发并不常见（<10%），而超过80%的患者的BMI、2型糖尿病、高血压和肌无力均有临床改善（259）。
双侧肾上腺切除术后ACTH肿瘤的进展是25-40%的患者在5-10年后需要长期关注的问题（259-261）。大多数病例可通过手术、放疗或药物治疗来控制。然而，部分侵袭性肿瘤将继续生长，需要长期监测。
双侧肾上腺切除术后ACTH肿瘤的进展似乎不受妊娠的影响（263）。这可能使双侧肾上腺切除术成为有立即妊娠计划的女性患者的首选方案。然而，在大多数情况下，双侧肾上腺切除术很少作为初始垂体手术失败后的一线治疗进行，肾上腺手术前的疾病持续时间通常为3-4年或更长（258）。这是否以及如何影响长期治疗结果仍不清楚。
肾上腺切除术的临床考虑和建议
在库欣病患者中，在所有其他方案均失败后，双侧肾上腺切除术通常被视为大多数中心的最后治疗手段(中等质量，强推荐)。
然而，对于严重皮质醇增多症患者，可尽早行双侧肾上腺切除术，此类患者需要对皮质醇进行快速、根治性的影响，以避免不受控制的疾病造成的长期全身影响(中度质量、强推荐)。
许多专家中心推荐在病程早期对渴望妊娠的库欣病女性患者行双侧肾上腺切除术(质量适中，强推荐)。
双侧肾上腺切除术后，血浆ACTH和复查垂体成像用于监测，间隔时间由临床情况决定，通常在术后6个月开始(高质量，强推荐)。
如果临床怀疑ACTH肿瘤进展，则可能需要更频繁的评估(高质量，强推荐)。
其他考虑因素
库欣病遗传学
ACTH腺瘤主要是散发性的，以单克隆扩增的单一突变细胞为基础（264）。这些腺瘤大量表达EGFR，这是诱导ACTH产生的信号（265）。36-60%的ACTH腺瘤中存在USP8的体细胞活化驱动突变（211）。这些突变导致EGFR持续过度表达，从而使ACTH的过度合成永久化。少见可遇到糖皮质激素受体NR3C1、BRAF癌基因、脱双基多酶USP48和TP53突变（264）。家族性肿瘤综合征患者，如MEN1、FIPA和DICER1，罕见可发生ACTH腺瘤。有人提出，ACTH肿瘤可以根据USP8驱动突变和临床行为进行亚分类（266）。由于USP8突变状态可能预测经蝶窦手术后的复发（267），这种基因组分类可能为未来更有针对性的个体化治疗方式开辟新途径。
儿童库欣综合征的诊断和治疗
内源性库欣综合征在18岁前非常罕见。MEN1、RET、AIP、PRKAR1A、CDKN1B、DICER1、CABLES1和SDH相关基因的种系突变均可使儿童易患库欣病，但通常只对有家族史或提示遗传综合征的其他体征的病例进行筛查（268）。
伴随体重增加但身高增长不足（儿童长肉不长个）是儿童中最常见的库欣综合征表现，这使得该疾病比青春期后的青少年或成人更容易发现。使用胰岛素耐量（ITT/insulin tolerance test/胰岛素低血糖兴奋）或胰高血糖素刺激试验，严重生长激素缺乏(< 9 mU/L)的患病率估计为31%，部分生长激素缺乏(< 30 mU/L)的患病率估计为54%(269)。
皮质醇增多症的24小时UFC、LNSC或隔夜1 mg DST记录均用于确认诊断。正如最近广泛回顾的那样，诊断方法和检测表现与成人略有不同（270）。Dex(地米)-CRH检测对儿童没有用处。在6岁以上的儿童中，库欣病是库欣综合征最常见的病因，而肾上腺病因在较年幼的儿童中更为常见。有用于儿童区分ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征的检测流程。值得注意的是，IPSS在儿童中的作用比在成人中更为有限（271）。
与成人一样，手术切除ACTH分泌肿瘤是儿童的一线治疗方法。然而，与成人不同，由于存在出血风险，不应常规使用血栓预防，而应保留给特定儿科患者。如果治疗成功，肾上腺功能通常在约12个月内恢复（272）。生长激素缺乏症的评估应在术后3-6个月进行，并在需要时立即给予生长激素替代治疗，以确保正常生长；生长激素替代可确保足够的最终身高，但肥胖并非完全可逆（273）。对于需要药物治疗的儿科患者，酮康唑或甲吡酮通常与早晨皮质醇一起使用，以监测反应。不建议使用帕瑞肽，目前正在进行Osilodrostat在儿童中的临床试验。也可考虑使用甲吡酮进行阻断和替代治疗。
鉴于长期皮质醇增多症和与经蝶窦手术或放疗相关的并发症可能导致长期不良健康结局，早期诊断和专家管理至关重要。库欣综合征患儿应转诊至多学科卓越中心，由擅长处理垂体疾病的儿科内分泌医生和专业神经外科医生组成。如果存在潜在的遗传综合征，则有必要为儿童和家庭成员提供遗传咨询，并对与该综合征相关的其他疾病进行检查（270，274，275）。
