导读

炎症性肠病（IBD）是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。在今年的欧洲克罗恩病及结肠炎组织年会（ECCO 2022）上，公布了多项IBD新药的研究进展。

重点一览：

背景：5-ASA和皮质类固醇（CS）通常是UC的一线治疗方法，这些药物治疗失败的患者通常会转为免疫抑制剂治疗。Ozanimod是小分子1-磷酸鞘氨醇受体-1和-5调节剂，可减少血循环中淋巴细胞，抑制淋巴细胞向炎症部位移动。

这是一项关键性3期True North随机对照试验的事后分析，目的是在5-ASA（联合或不联合CS）治疗失败且免疫调节剂和生物制剂未经治的中至重度UC患者中，评估ozanimod治疗第10周（诱导治疗结束）时的疗效。

方法：True North试验包括10周的诱导治疗期。根据CS的使用情况进行分层，队列1的患者以双盲方式随机接受ozanimod 0.92 mg（n=429）或安慰剂（PBO，n=216）每日一次给药；队列2的患者（n=367）接受开放标签每日ozanimod 0.92 mg给药。入组时，要求患者接受稳定剂量的口服5-ASA和/或CS>2周，并在整个诱导期间继续接受相同剂量。排除在筛选前2周内接受托法替布治疗的患者。本分析侧重于评估免疫调节剂和生物制剂未经治的5-ASA暴露患者的临床缓解、临床应答、内镜改善和黏膜愈合结果。

结果：在464例接受5-ASA（伴或不伴CS）治疗且免疫调节剂和生物制剂未经治的患者中，队列1中205例接受ozanimod治疗，105例接受PBO治疗；队列2中158例接受开放标签ozanimod治疗。

队列1中两组的基线特征相似。在第10周时，与PBO组相比，ozanimod组达到临床缓解（23.4%vs 8.9%）、临床应答（53.7%vs 30.7%）、内镜改善（35.6%vs 14.9%）和黏膜愈合（18.0%vs 5.0%）的患者比例更高（图1）。

图1 治疗第10周，ozanimod组与PBO组的疗效比较

此外，无论基线时是否接受CS治疗，ozanimod组达到所有疗效终点的患者比例均高于PBO组（图2）。队列2中接受开放标签ozanimod治疗患者的结果相似。

图2 根据基线CS使用情况，治疗第10周，ozanimod组与PBO组的疗效比较

结论：无论基线时是否接受CS治疗，治疗第10周ozanimod在5-ASA治疗失败且免疫调节剂和生物制剂未经治UC患者中均表现出疗效。

背景：UPA是一种口服选择性和可逆性JAK抑制剂，在3期诱导研究（U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH研究）和维持研究（U-ACHIEVE维持研究）中，与PBO相比，治疗中至重度UC显示出较优的疗效。本项3期研究旨在评估UPA对组织学结果（伴或不伴内镜结果）的疗效。

方法：本项3期研究是多中心、双盲PBO对照试验。诱导研究入组了中至重度活动性UC成人患者，以2:1的比例随机接受UPA 45 mg（UPA 45）每日1次（QD）或PBO治疗。符合U-ACHIEVE维持研究条件的患者（n=451）为UPA 45诱导治疗8周的临床应答者。

U-ACHIEVE维持研究患者以1:1:1的比例随机接受UPA 15 mg QD（UPA 15）:UPA 30 mg QD（UPA 30）:PBO治疗52周。在第8周和/或第52周评估疗效终点：组织学改善、组织学缓解、组织学内镜下黏膜改善（HEMI）和黏膜愈合。终点定义见表1和表2。

表1 U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH研究的组织学和黏膜终点

表2 U-ACHIEVE维持研究的组织学和黏膜终点

结果：诱导治疗或维持治疗研究第0周的基线特征相似。在U-ACHIEVE研究中，与PBO组相比，UPA 45组患者的组织学改善率（55.0%vs 22.5%）、HEMI率（30.0%vs 6.6%）和黏膜愈合率（10.7%vs 1.3%）显著更高（所有终点p均<0.001，表1）。在U-ACCOMPLISH研究中，UPA 4组患者的组织学改善率（62.2%vs 24.5%）、HEMI率（36.7%vs 5.8%）和黏膜愈合率（13.5%vs 1.7%）优于PBO组（所有终点p均<0.001，表1）。

在第52周，与PBO组（20.6%，p<0.001）相比，UPA 15组和UPA 30组（42.8%和56.9%）的患者百分比显著更高，显示组织学改善增加。此外，UPA 15组和UPA 30组患者的HEMI率（UPA 15组34.8%，UPA 30组49.3%，PBO组11.8%，p<0.001）和黏膜愈合率（UPA 15组17.6%，UPA 30组19.0%，PBO组4.7%，两个终点p均<0.001）均更优。

结论：UPA诱导和维持治疗在所有组织学和内镜评估（包括黏膜愈合）方面的疗效均优于PBO。

背景：Risankizumab是一种单克隆抗体，可抑制白细胞介素-23（IBD发病机制中的关键细胞因子）。Risankizumab最近已证实在中至重度CD的维持治疗方面优于安慰剂。拓展性临床试验（PAAP）将其授予活动性、既往对所有批准的CD生物制剂治疗应答不佳和不适合参加临床试验的患者队列使用。本研究旨在评估risankizumab在这个真实世界的难治性CD队列中的疗效和耐受性。

方法：研究者对2021年1月至9月开始接受risankizumab治疗患者的前瞻性维持治疗数据进行了回顾性队列分析。所有患者均接受给药，每4周一次。分别采用Harvey-Bradshaw指数（HBI）、C反应蛋白（CRP）和IBD-C评分评估临床疾病活动度、生化活性和生活质量。在基线、第4周和第12周进行研究评估。在GraphPad prism中分析数据，并记录为中位数（范围）。

结果：自2021年1月以来，16例患者通过PAAP开始接受risankizumab治疗。本研究纳入12例完成12周诱导治疗的患者。人口统计学特征见表1。大多数患者[9例（75%）]有肛周受累以及狭窄型[5例（42%）]或穿透型CD[3例（25%）]。9例患者（75%）既往接受过腔内手术，其中7例仍有造口，因此未纳入HBI分析。

表1 人口统计学特征

基线时的中位HBI为2（0-10），第4周时为1（0-8），第12周时为1（0-2），由于患者数量较少，无统计学意义。IBD-C评分有所改善，但无统计学意义。基线时中位IBD-C评分为5（0-14），第4周时为10（4-16），第12周时为12（2-16）。CRP从基线时的12 mg/L（1-48）降至第4周时的9 mg/L（1-20）（p=0.13）和第12周时的7 mg/L（1-34）（p=0.029）。结果如图1所示。

图1 诱导治疗12周的生活质量、生化活性和临床疾病活动度趋势

2例患者出现轻度头痛，未报告其他副作用。基线时，2例患者正在联合接受类固醇治疗，其中1例在诱导治疗后停药，1例仍在接受类固醇治疗。无其他患者开始类固醇治疗。研究期间无患者停用risankizumab。

结论：本研究纳入了一组难治性CD患者队列。总体而言，risankizumab在12周诱导治疗期间对患者的症状、生活质量和CRP具有积极影响，显示出risankizumab在该难治性队列中的有效性。研究者将进行随访，并在第24周通过横断面成像和/或内镜检查客观评估疾病活动度。

参考文献：

[1] B.E. Sands, A. Dignass, P. Irving, et al. Ozanimod is an efficacious oral therapy after, 5-ASA failure in immunomodulator-and biologic naive patients with ulcerative colitis: post hoc analysis from True North. ECCO 2022 abstract P316.

[2] 黄世杰. ozanimod治疗中重度溃疡性结肠炎的Ⅱ期临床试验显示患者获组织学改善[J]. 国际药学研究杂志, 2016,43(04):786.

[3] L. Peyrin-Biroulet, C. Siegel, S. Tanida, et al. Upadacitinib Promotes Histologic and Endoscopic Mucosal Healing: Results from the Upadacitinib Ulcerative Colitis Phase 3 Program. ECCO 2022 abstract P522.

[4] P. Dawson, E. Sharma, R.J. Dart, et al. Risankizumab in Crohn's disease: Real World Experience from a Pre-Approval Access Program. ECCO 2022 abstract P340.