治疗肾癌的药(治疗肾癌的药物)

2021年9月7日，《临床肿瘤学杂志》公布了一项Ib期COSMIC-021研究结果，报告了卡博替尼联合阿特珠单抗在晚期透明细胞（cc）和非透明细胞（ncc）肾细胞癌（RCC）患者的临床活性和安全性数据。

卡博替尼（cabozantinib），代号XL184，是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点。

商品名：Cometriq、Cabometyx

通用名：cabozantinib（卡博替尼）

代号：XL184

靶点：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT

美国首次获批：2012年

中国首次获批：尚未获批

获批适应症：甲状腺癌、肾癌、肝癌

推荐剂量：

甲状腺髓样癌：每次140mg，每日一次，轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg；

肾癌、肝癌：每次60mg，每日一次，不随餐；

骨转移：每次40mg，每日一次；

联合PD-1：每次40或60mg，每日一次。

阿特珠单抗是一种单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断其与PD-1受体的相互作用，通过抑制PD-L1，可以激活T细胞消灭肿瘤细胞。

商品名：Tecentriq（特善奇）

通用名：atezolizumab（阿替利珠单抗/阿特珠单抗）

美国首次获批：2016年5月

中国首次获批：2020年2月

获批适应症：三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌（中国）、小细胞肺癌（中国）、肝癌（中国）

推荐剂量： 1200 mg每次，每3周静脉注射一次，每次60分钟以上。

COSMIC-021研究旨在评估卡博替尼联合阿特珠单抗在实体肿瘤患者中的作用。在这项研究中，纳入了年龄≥18岁的晚期RCC患者。剂量递增阶段之后是扩展队列。对于队列扩展，肾透明细胞癌（ccRCC）患者不允许之前接受过全身治疗，但非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）患者允许之前接受过全身治疗。

入组患者每天口服一次卡博替尼40mg（ccRCC 和 nccRCC）或60mg（仅限 ccRCC），联合阿特珠单抗1200mg（每3周一次，静脉注射），以评估更高剂量的安全性和有效性。

在2017年9月至2019年11月期间，共纳入了102例RCC患者，其中，70例ccRCC患者和32例nccRCC患者。在 ccRCC 患者中，40mg卡博替尼组纳入了34例患者，60mg组纳入了36例患者。

在ccRCC队列中，除两例既往接受过舒尼替尼或帕唑帕尼辅助治疗的患者外，其他患者均未接受过治疗。在nccRCC队列中，32例患者中有7例（22%）既往接受过VEGFR-TKI的全身治疗；最常见的组织学亚型是乳头状（47%）。

研究的主要终点是研究者根据 RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）；次要终点是安全性。关键的探索性终点包括缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

与 ccRCC 60mg剂量组（15.3个月）和nccRCC队列（13.3个月）相比，ccRCC 40 mg剂量组（25.8个月）的中位随访持续时间更长。在数据截止时，ccRCC 队列中46%的患者和nccRCC队列中50%的患者仍在接受治疗。研究中止的最常见原因是疾病进展（ccRCC 队列中为 26%，nccRCC 队列中为31%）。

该试验的分析数据如下：

在ccRCC队列的40mg剂量组（n=34）中，由研究者评估的客观缓解率（ORR）为53%，完全缓解率（CR）为3%，部分缓解率（PR）为50%，疾病稳定（SD）为41%，疾病进展（PD）为6%；疾病控制率（DCR）为94%；中位缓解时间为1.4个月；中位反应持续缓解时间（DOR）无法评估（NE）；中位无进展生存期（PFS）为19.5个月，1年PFS率为67%。

在ccRCC队列的60mg剂量组（n=36）中，ORR为58%，CR为11%，PR为47%，SD为33%，PD为6%；DCR为92%；中位缓解时间为1.5个月；中位DOR为15.4个月；中位PFS为15.1个月，1年PFS率为58%。

值得注意的是，无论是PD - L1阴性还是阳性患者均有反应。

在11例肿瘤肉瘤样成分患者中，1例患者达CR，7例达PR，3例SD。国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）预后风险良好患者的ORR为62%，中度或不良风险患者的ORR为53%。

图注：卡博替尼联合阿特珠单抗治疗肾细胞癌的临床数据

在nccRCC队列（n=32）中，ORR为31%，PR为31%，SD为63%，PD为6%；DCR为94%；中位缓解时间为2.7个月；中位DOR为8.3个月；中位PFS为9.5个月，1年PFS为39%。

在不同亚型的nccRCC中观察到应答，与PD-L1状态无关。其中，乳头状细胞癌患者的ORR为47%；嫌色细胞癌患者的ORR为11%，其他组织学亚型的ORR为25%。IMDC预后风险良好的患者ORR为42%，中度或不良风险的患者ORR为25%。

图注：卡博替尼联合阿特珠单抗治疗肾细胞癌的PFS

在ccRCC队列的40mg剂量组中最常见的不良反应包括：腹泻（68%）、乏力（65%）、恶心（41%）、味觉障碍（35%）、高血压（35%）、ALT升高（32%）、口腔炎（29%）、AST升高（26%）、低磷酸血症（26%）、食欲下降（24%）、瘙痒（24%）、甲状腺功能减退（18%）、体重下降（18%）、脂肪酶升高（15%）、粘膜炎症（12%）、蛋白尿（6%）。

在ccRCC队列的60mg剂量组中最常见的不良反应包括：腹泻（67%）、味觉障碍（58%）、乏力（56%）、食欲下降（53%）、恶心（44%）、高血压（33%）、ALT升高（33%）、口腔炎（28%）、甲状腺功能减退（28%）、体重下降（25%）、脂肪酶升高（22%）、粘膜炎症（22%）、蛋白尿（22%）、AST升高（19%）、瘙痒（14%）、低磷酸血症（8%）、

在nccRCC队列中最常见的不良反应包括：腹泻（59%）、乏力（31%）、味觉障碍（31%）、恶心（25%）、AST升高（19%）、体重下降（19%）、高血压（16%）、口腔炎（16%）、低磷酸血症（13%）、甲状腺功能减退（13%）、食欲下降（9%）、ALT升高（6%）、瘙痒（6%）、粘膜炎症（6%）、脂肪酶升高（3%）、蛋白尿（3%）。

图注：卡博替尼联合阿特珠单抗治疗肾细胞癌的不良反应

卡博替尼+阿特珠单抗的新组合疗法在晚期ccRCC和nccRCC患者中显示了令人鼓舞的临床活性和可接受的耐受性。通过剂量水平和组织学亚型观察疾病控制。

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