因素治疗(治疗因素是什么意思)

CLL的治疗目前已经进入了新的时代，各项研究中发现的CLL生物学方面的信息引发了治疗上的变革，彻底改变了CLL治疗现状。免疫化疗之前一直是CLL的主要治疗手段，近年来正逐渐被无化疗方案所替代。

免疫化疗虽然对部分CLL患者有效，但是在具有del(17p)或del(11q)，TP53、ATM、SF3B1、NOTCH1突变，IGHV未突变等高危遗传学特征的患者中疗效不佳。靶向B细胞受体信号传导通路的小分子抑制剂（如伊布替尼）和抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂（如Venetoclax）在这些患者中展现出了远胜于免疫化疗的缓解率，且毒性相对较小。但是目前尚不清楚所有遗传学亚组的CLL患者是否都能够获得长期的持续缓解，遗传学分层在新时代的CLL治疗中是否仍然重要。

CLL14试验确定了抗CD20单抗奥妥珠单抗（obinutuzumab）联合Bcl-2抑制剂Venetoclax（VenG）作为初治老年CLL合并症患者新的标准疗法。Tausch及其团队评估了CLL14试验（NCT02242942）中421名未经治疗的患者的IGHV突变状态、常见基因组异常和基因突变，比较了奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥（GClb）与VenG的疗效，并于近期发表在《Blood》杂志上。

关键点

在大多数遗传亚组中，VenG优于GClb，但del（17p）和TP53突变仍然是不良的预后指标。

IGHV未突变是VenG治疗获益的预测因素。

VenG方案为CLL患者提供了新的治疗选择。CLL14试验证实无论患者IGHV突变状态如何，该方案都能够获得持续缓解，因此该方案可以克服作为不良预后指标的IGHV未突变状态。

IGHV未突变等不良遗传因素均为免疫化疗的不良预后指标，多变量分析将del（17p），del（11q），IGHV未突变和TP53、BIRC3、SF3B1突变确定为GClb方案PFS的独立预后因素，而对于VenG，仅del（17p）是重要的。不同于免疫化疗，有不良遗传标记的患者从VenG中获益最大，尤其是具有IGHV未突变的患者。无论患者IGHV突变状态如何，是否拥有del(11q)，ATM、SF3B1、BIRC3、NOTCH1突变，VenG方案均可获得持续缓解（如下图）。RESONATE和RESONATE-2研究中伊布替尼方案也观察到类似结果，但RESONATE研究中SF3B1突变患者表现出无进展生存期差的趋势。

Tausch及其团队还发现，VenG联合方案在拥有del(17p)和TP53突变的CLL患者中缓解率和MRD阴性率较高，但这部分患者的疾病缓解并不持久。MURANO研究中，Venetoclax联合利妥昔单抗以及B细胞受体信号传导通路抑制剂治疗TP53突变CLL患者的无进展生存期也较短。p53蛋白介导细胞凋亡以应对DNA损伤剂，但p53依赖性细胞凋亡的缺失不能解释靶向治疗有限的抗CLL效应。一种可能的解释是在DNA复制过程中p53蛋白在DNA损伤反应中起到关键作用，导致TP53突变的CLL细胞在基因组上更加不稳定。事实上，接受Venetoclax或伊布替尼治疗的患者通常在疾病进展前就出现克隆演变和基因组复杂性。

目前基于Venetoclax的疗法仍然相对昂贵，该研究的最大临床意义在于帮助医生根据CLL患者的遗传学因素确定治疗方案。对于IGHV突变，除del(13q)外没有其他遗传学异常的CLL患者，在没有耐受性问题的情况下可以继续使用免疫化疗。而对于IGHV未突变，具有del(11q)，ATM、NOTCH、SF3B1、BIRC3突变的CLL患者，VenG方案相比于免疫化疗能为患者带来更多获益。另外，与免疫化疗相比，具有del(17p)和TP53突变的患者也能从VenG治疗中获益，但理想情况下，这部分患者应被纳入探索新疗法和治疗组合的临床试验中接受治疗。

如何寻找TP53突变CLL患者的最佳治疗方案依然是一个难题。目前尚不清楚延长Venetoclax治疗时间和更深的疾病缓解是否能够预防疾病复发；伊布替尼联合Venetoclax的治疗方案是否可以克服对这两种药物的耐药性目前也仍然未知。对CAR-T疗法和其他免疫疗法的疗效探索，对TP53突变CLL的亚克隆动态、耐药机制以及其依赖的生存途径的深入了解，对于TP53突变CLL的疗效改善将具有重大的意义。

过去十年中研发出了针对CLL细胞致病过程非常有效的治疗方案。为确保疾病能够得到持久的控制甚至治愈，未来的研究需要考虑耐药CLL亚克隆的治疗弱点。靶向疗法的出现并未降低CLL遗传学因素的重要性，Tausch及其团队证实了遗传学因素依然影响CLL的疗效，为CLL未来的相关研究提供了重要的指导。

医脉通编译整理自：

1. Eugen Tausch, Christof Schneider, Sandra Robrecht, et al. Prognostic and predictive impact of genetic markers in patients with CLL treated with obinutuzumab and venetoclax. Blood (2020) 135 (26): 2402–2412.

2. Tatjana Stankovic, Marwan Kwok. Genetics in the era of targeted CLL therapy. Blood (2020) 135 (26): 2333–2334.