客观治疗(客观治疗和主观治疗)客观治疗(客观治疗和主观治疗)
随着医学不断发展，肿瘤治疗领域各种手段百花齐放，各自发挥着重要作用。如何合理有效地将这些治疗手段进行组合，形成有针对性的组合疗法，让患者更好地从中获益，是研究者们探索的方向。但是不是所有的组合都能达到“1+1＞2”的疗效呢？
比如不存在EGFR、ALK驱动基因突变的晚期肺癌患者，最常见的治疗措施是使用PD-1抑制剂类的免疫药物，后期病情出现进展时，往往会采取化疗。但部分患者不愿意放弃之前的免疫治疗，希望将免疫和化疗联合在一起使用，觉得一定比单独化疗效果更好。事实真的如此吗？
免疫治疗与化疗的协同作用在晚期肺癌的二线治疗中，一般患者经过含铂类化疗后病情进展，经检测EGFR和ALK驱动基因突变是阴性的，则可以使用免疫单药治疗，比如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等，但是患者二线单药免疫治疗的应答率仅为9%-14%。
关于PD-1和PD-L1抑制剂的耐药原因，研究者认为是肿瘤细胞周围的免疫T细胞浸润不足、抗原呈递不够、或者是免疫抑制微环境将T细胞耗竭了。
一项很有意思的研究表明，如果患者最开始使用免疫单药治疗，后面进行化疗，结果客观治疗应答率非常高。对这个现象，有人解释说，在停用PD-1或PD-L1抑制剂药物之后，由于这些药物具有很长的半衰期，这些抑制剂导致一些活化的免疫细胞在患者体内存在时间很长，因此经过后面的化疗后，这些被之前的免疫药物活化的T细胞参与了相关的助攻。
但是也有现象表明，患者之前使用PD-1抑制剂后留下的“免疫印记”并不能保留很长时间。为此研究者开展了这项研究， 来验证PD-1单药治疗进展后，通过将帕博利珠单抗联合化疗来用药，是否比单独使用化疗的效果更好。
PD-1免疫治疗进展之后继续用是否“画蛇添足”？这是一项二期临床试验，入组的是晚期EGFR和ALK驱动基因突变阴性的肺癌患者。患者接受了一种或两种化疗方案后病情进展，其中至少有一种化疗方案含有铂类。化疗进展后使用免疫单药治疗病情也进展了。
图1. 免疫治疗单药治疗进展后继续使用免疫联合化疗的生存期
共计95名患者被纳入了这项研究，中位随访时间是10.5个月。所有患者被随机分为两组：试验组患者使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗，对照组患者使用安慰剂联合化疗。中位无进展生存期分别是4.1个月和5.9个月。其中风险比、总生存期没有统计学差异。从图1中看不到两个曲线的任何分离，没有太大差异。
图2. PD-L1高表达群体PD-1单药治疗进展后继续使用免疫联合化疗的生存期
为了进一步研究这个问题，研究者将PD-L1高表达的患者重新选择出来。比如TPS评分PD-L1大于50%的患者，这部分患者往往能从免疫治疗里获益更多。这部分患者从之前的PD-1或PD-L1抑制剂获益也较好，临床评估的部分缓解时间长达6个月以上。对于这组患者，帕博利珠单抗联合化疗的两年生存率为74%，而安慰剂和化疗组的两年生存率是38%。从这个角度来看， PD-L1高表达的患者，继续使用PD-1联合化疗受益会更好。
启示：免疫治疗进展后如何选择治疗措施以上研究得到的结论是：如果肿瘤组织样本PD-L1表达大于50%，而且在免疫单药治疗时肿瘤病灶缩小30%，达到部分缓解的状态持续6个月以上，那么在免疫单药治疗进展之后，继续使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗，患者受益更多。否则可以不需要联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，仅仅需要单药化疗。
图3.PD-L1高表达则后续继续使用免疫治疗获益更大
关于免疫治疗以及后面的联合治疗措施，后期也会有更多临床试验、更多新的发现。
参考文献：Hyun Ae Jung, et al., Continuation of pembrolizumab with additional chemotherapy after progression with PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: a randomized, placebo-controlled phase II study, Clin Cancer Res. 2022 Jan 31.
