肝移植后治疗(肝移植后治疗费用)

最近有很多患者问，肝移植后可以用PD-1类药物治疗吗？他们主要是担心用了PD-1类药物后，会不会引起对移植器官的排异反应。

在这里小小的解释一下。人体内的免疫系统是专门消灭“外来入侵者”的“战士”，只要不是自己身体的东西，就通通杀灭。但有时候免疫系统会过度亢奋，连“自己人”也杀。

为了避免这种情况发生，免疫细胞（如单核免疫细胞）就在自己身上纹了个身“加上PD-L1的标签”，这样有PD-1标志的免疫细胞（如T淋巴细胞）见到这个标志就不会伤害自己人了。但是，狡猾的肿瘤细胞也利用了这点，在自己身上也纹了“PD-L1”的标签，跟免疫细胞结合后就会迷惑免疫细胞，逃避其攻击。为了使免疫细胞能够重新识别出肿瘤细胞，人们用PD-1类抗体来对付。这些抗体会和免疫细胞上的PD-1或者与肿瘤细胞上的PD-L1结合，阻止免疫细胞和肿瘤细胞“相会”，使免疫细胞不被迷惑，重新认出肿瘤细胞，从而对其展开杀戒！由于移植的器官也是外来者的一部分，免疫细胞在攻击肿瘤细胞的同时，就会不可避免地对移植器官进行攻击，这也叫做移植排异。

免疫细胞除了通过纹上“PD-1”的标签防止互相伤害以外，还会纹上另一个标签-CTLA4，与携带B7的免疫细胞结合后，也能抑制免疫，避免被同类攻击。那么，运用CTLA4抑制剂后，免疫细胞就会被释放出来，免疫能力也大大增强，进而对肿瘤或者移植器官展开攻击。

所以，有的人担心PD-1类免疫抑制剂会排异移植器官是很正常的，因为理论上讲是会存在排异的。那么，在实际治疗中，肝移植患者应该怎么选择呢？

目前，FDA批准的免疫检查点药物（PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂等）适应症都没有包括移植患者，可能就是担心这部分患者在使用PD-1类药物时会对移植器官产生排异反应。另外，目前也没有任何针对移植患者使用PD-1类药物的指南出现。

那么，这部分患者是不是就真的不能用PD-1类药物治疗了呢？

非也非也。国内外已经有一些患者对此进行了尝试。我们也进行了相关搜索，截止目前，有14例移植患者使用PD-1类药物进行了治疗，其中4例是肝移植患者，2例是国内网络平台报道的肝移植患者，他们的治疗情况可以给我们一些参考。

总的来说，这些患者有3例没有出现移植排异，1例出现了移植排异。

下面我们对他们的情况进行具体说明。

Case 1.

肝癌患者肝移植后用雷帕霉素防止排异反应发生，肺转移后于2015年1月9号使用E7080（乐伐替尼）治疗，1月17号使用Keytruda治疗，治疗当天检查发现肝功能指标（谷丙转氨酶56umol/L、谷草转氨酶50umol/L）几乎翻倍上升，总胆红素0.4μmol/L。1月22号肝功能指标（谷丙转氨酶105umol/L、谷草转氨酶111umol/L、碱性磷酸酶125mmol/L）和胆红素（7.7umol/L）又继续上升，怀疑是E7080的副作用，23号停用E7080，但29号肝功能和胆红素仍继续飙升，细胞亚群检测CD4/CD8=3（正常范围是1.4-2.0，过高表明有免疫排异，过低表明有免疫抑制），确定有中轻度急性排异反应和胆道吻合口狭窄，保肝加FK506（他克莫司/Tacrolimus，能抑制免疫力）治疗，直到2月13号出院也没降下来；2月16号用胆道支架引流(ERBD)术解决胆道问题，之后依然飙升；3月6号，肝穿刺确认仍然是急性排异反应，大量类固醇激素冲击，指标开始下降。

从这名患者的病例来看，PD-1抑制剂可能是造成急性排异反应的原因。因此，治疗时要密切关注肝功能状态，必要时可采取大量激素冲击进行缓解。

但是，有的患者可能会说，不是有雷帕霉素和FK506抑制免疫力吗，为什么还出现急性排异反应呢。（前方高能，感兴趣的可以看一看，非专业的请直接进入下一个病例Case 2）原因可能是，首先，T细胞的活化需要三种途径：（1）第一信号和第二信号的同时刺激；（2）PD-1抑制剂；（3）CTLA4抑制剂。但是PD-1的表达只需要T细胞活化的第一信号就可以。雷帕霉素抑制的是T细胞活化的第二信号，所以肝移植后使用雷帕霉素不会激活T细胞，T细胞也就无法发挥免疫功能，患者也就不会出现排异反应，但是PD-1的表达不受影响。而使用PD-1抗体之后，PD-1抗体和PD-1结合，使T细胞的免疫功能被解禁了，T细胞可以继续发挥免疫功能，于是就出现了免疫排异现象。即使随后用FK506治疗也难以降低大量活化的T细胞。（以上推断仅供参考）

Case 2.

2014年7月肝癌复发，12月做了Tomo放疗，2015年2月26号使用PD-1，2支100mg，静脉注射，用之前每天使用3mg的FK506抑制免疫（之前是2.5mg），用之后也是用的FK506抑制免疫。使用PD1之后12天发现肝功能异常，胆红素下降，但是T细胞亚群检测结果显示的是使用前的CD4/CD8=0.4，仍处于严重的免疫抑制状态，使用后16天，变成0.3，依然是严重的抑制状态。

这名患者在使用PD-1后，出现了严重的免疫抑制现象。

（前方依然高能，对分析不感兴趣的也可以直接跳至最后的结论）这可能与PD-1治疗前和治疗后使用FK506抑制免疫有关。FK506抑制的是T细胞活化的第一信号。同样的，PD-1的表达需要第一信号的刺激，而T细胞的活化必须第一、第二两个信号同时刺激才行。所以FK506不仅可以使T细胞无法活化发挥功能，而且也能使PD-1无法表达。那么，移植后使用FK506，患者没有出现免疫排异是很正常的。关键在于用PD-1抗体治疗后，患者仍处于严重的免疫抑制状态，这是因为FK506抑制剂使PD-1无法表达，PD-1抗体也就无法通过结合PD-1来释放T细胞的免疫功能，患者的免疫功能仍处于被抑制状态。（以上推断仅供参考）

这两个病例说明了一个事情，就是与雷帕霉素相比，他克莫司可能不容易出现移植排异，但容易出现免疫抑制。

而雷帕霉素不容易造成免疫抑制，对PD-1类抑制剂的疗效影响可能较小。

Case 3 & Case 4

2017年9月，《Journal of Immunotherapy》杂志上报道了2例肝移植的黑色素瘤患者，分别为59岁和67岁，这两例患者在肝移植8年后黑色素瘤出现了转移，在无其他治疗措施的情况下，接受了CTLA4抑制剂-依匹单抗治疗，治疗期间分别用FK506（他克莫司/Tacrolimus）或雷帕霉素抑制免疫，避免器官排异反应的发生，结果两例患者都没有出现肝移植排异现象。这两例患者中一例患者对依匹单抗的反应时间达到了5个月（59岁的患者），另一例截止文章发表时对依匹单抗的反应时间达到了4个月，并且仍在持续反应中（67岁的患者）。

▲ 两例肝移植的黑色素瘤患者接受依匹单抗治疗

与前两个病例接受PD-1抑制剂不同的是，这两例患者都是用CTLA4抑制剂治疗的，都没有出现器官排异反应，疗效还持续较久。

《Journal of Immunotherapy》杂志上发表的这项研究对此进行了说明，他们通过对12例移植患者研究发现：在8例接受PD-1抗体治疗的移植患者中，有4例有移植排异现象。但是在4例接受CTLA4抗体治疗的患者中，没有一例出现移植排异。在3例接受依匹单抗和PD-1抗体序贯治疗（先接受伊匹单抗，之后接受PD-1抑制剂）的患者中，2例发生移植排异。这说明，PD-1通路在免疫耐受中的作用可能更大一些，使用PD-1抗体治疗，患者就更容易发生移植排异。此前的动物试验也表明，在移植器官耐受上，PD-1/PD-L1通路可能占据着主要的位置。

除去国内的报道没有详细说明以外，在国外文献报道的12名患者中，至少有8名患者肿瘤缩小或稳定。其中在2名肝移植患者中，接受伊匹单抗治疗后，1名患者肿瘤缩小，另外1名患者在开始治疗后4个月疾病才进展。似乎免疫治疗的疗效没有受到抗排异药物太大的影响。

另外，在PD-1类药物的使用过程中，患者如果出现免疫介导的不良反应，也会使用排异药物之类的免疫抑制剂进行治疗，此前的研究中并未发现会明显影响疗效。

哪些因素会影响PD-1类药物的排异反应？

研究者认为这些因素可能影响PD-1类药物对移植器官的排异反应：

1.免疫治疗和器官移植的间隔时间长短。时间越长，可能越不容易出现移植排异。

2.免疫抑制剂阻止移植排异反应的效果。接受PD-1抑制剂治疗的移植患者可能更容易出现移植排异。

3.不同肿瘤、移植物和器官的免疫原性。比如，文献报道的12个案例中，出现排异反应的都是肾移植患者，这是因为肾小管上皮细胞中大量表达PD-L1，那么用PD-1类抑制剂治疗就更容易发生排异反应。所以，肾移植患者比肝移植患者更容易出现移植排异。

4.不同的抗排异药物，对PD-1类药物的抗肿瘤作用影响不同。文献报道中的两位肝移植患者，1位患者在治疗过程中使用他克莫司（FK506）抗移植排异，没有出现排异反应，但是最后肿瘤进展了。另一位患者在治疗前将抗排异药物由他克莫司更换为雷帕霉素+吗替麦考酚酯（MMF）,同样没有出现排异反应，但是最后肿瘤缩小了。所以说，雷帕霉素相对他克莫司对免疫治疗的干扰可能更小，是不是这样还有待进一步验证。

那么说到最后，肝移植患者到底能不能用PD-1或CTLA-4抑制剂进行治疗呢？

所以，PD-1或CTLA-4抑制剂对一些肝移植患者来说，是可以使用的，但是必须要平衡抗肿瘤效益和避免移植排异的风险，如果效益大于风险，那么是可以使用的。

另外，必须要注意的是，有的患者在使用PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂时，会出现急性排异反应或者免疫力极度低下的情况，这要么是对移植器官产生了排异，要么是PD-1抑制剂难以发挥抗肿瘤作用。所以对于他们来说，必须谨慎选择抗排异的药物。

总的来说，到底用不用，怎么用，患者一定不能盲目，一定要跟医生协商，医生在对免疫治疗可能会给患者带来的益处和对移植器官的风险进行全面评估之后，才能做出最佳治疗选择。

另外，对于接受PD-1类药物治疗的患者，在治疗中也要当心，多注意自己的肝功能指标等，遇到异常情况及时采取激素治疗缓解症状。

当然未来还希望有更多的研究对肝移植患者用免疫治疗治疗的疗效和安全性进行探索，这样才能为广大肝移植患者提供更好的治疗方法和参考。

小量补充：

关于器官移植后使用免疫抑制剂，我们还有两个问题可能是目前无法回答的：

1. 因肿瘤治疗接受器官移植的患者，使用免疫治疗是否会有不同的安全性和疗效？比如肝癌、胆管癌患者接受肝移植或者肾癌接受肾移植后转移复发，使用PD-1或CTLA-4抑制剂效果如何？

2. PD-L1抑制剂的排异反应是否与PD-1抑制剂有所不同？

以上目前都没有查到相关的文献报道，不知我们的患友是否有使用经历的，可以随时后台联系我们分享您的治疗经历，您的经历对于众多的患友而言具有非常宝贵的意义和价值。

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