1、消除——癌细胞被先天和适应性免疫系统破坏。

2、平衡——适应性免疫系统使肿瘤处于休眠的功能状态。然而，由于免疫压力施加在遗传易变的癌细胞上，可能会出现可以逃避检测的变体。

3、逃避——免疫系统无法限制癌细胞的生长。癌细胞可能会通过肿瘤微环境诱导免疫抑制状态。

在最近发表在Cell上的一项研究中，梅根伯格博士及其同事着手研究 T 细胞衰竭的现象。“我们的研究发现，对癌细胞中不同抗原作出反应的 T 细胞相互竞争，这限制了 T 细胞反应的整体广度和功能。大多数 T 细胞只对一种显性抗原作出反应，而 T 细胞对其他抗原的反应受到抑制，”梅根伯格博士指出。

研究小组指出，占优势的 T 细胞亚群仍留在肿瘤微环境中，可以抑制其他 T 细胞，阻止它们攻击额外的新抗原。然而，通过用一种被抑制的 T 细胞亚群靶向的新抗原给小鼠接种疫苗，就有可能重振免疫反应。“令人兴奋的是，我们发现针对新抗原的治疗性疫苗接种可以减少 T 细胞之间的竞争，并让它们协同靶向肿瘤，”梅根伯格博士说。这些“觉醒”的细胞可以对肿瘤产生更强的反应，肿瘤大小平均减少 25% 以上。

在未来的工作中，研究人员计划探索一种综合方法，将这种疫苗接种策略与其他免疫治疗策略相结合：“我们的研究结果表明，疫苗接种丰富了一种对检查点抑制剂疗法特别敏感的 T 细胞。这表明这两种疗法可能具有协同作用，我们希望使用我们的临床前小鼠模型准确地找出如何最好地结合这些疗法。”

该团队最近开发了一种 CRISPR/Cas9 系统来研究肺癌基因工程小鼠模型 (GEMM) 中肿瘤逃避的机制。梅根伯格博士解释说：“我们的平台无需交叉小鼠来研究该模型中的遗传机制，并将允许更快速地研究可能影响 T 细胞在高度生理环境中杀死肿瘤的新因素。” 她指出，该模型可以帮助确定其他治疗靶点，以纳入与检查点抑制剂或疫苗接种的联合治疗中。

梅根伯格博士说：“联合治疗方法具有令人难以置信的前景，但应该通过对不同生物途径如何相互作用的深刻理解来获得信息。”

溶瘤病毒是那些可以选择性地靶向和破坏癌细胞，同时保留健康细胞并能够诱导系统性抗肿瘤免疫反应的病毒。因此，它们引起了科学界越来越多的兴趣，溶瘤病毒疗法现在被认为是最新的癌症治疗方式之一。

亚利桑那州立大学免疫疗法、疫苗和病毒疗法 (B-CIVV) 生物设计中心 (B-CIVV) 主任格兰特麦克法登教授在他的科学生涯中一直致力于研究病毒如何与免疫系统相互作用，他的专长是痘病毒。“每种病毒都是免疫系统特定方面的专家。一些病毒运行和隐藏，它们是隐身大师，努力逃避免疫系统。但有些病毒会站起来战斗——痘病毒就是其中之一，”麦克法登解释说。“痘病毒编码基因组中与免疫系统元素特异性相互作用的分子。”

麦克法登对一种称为粘液瘤病毒(MYXV)的痘病毒特别感兴趣，它是一种抗免疫分子以及它们如何与免疫系统相互作用。MYXV 以用作生物控制剂而闻名，在 1950 年代用于减少澳大利亚野生欧洲兔子的数量。

“MYXV 具有兔子特异性的原因并不是因为它不能感染人类或小鼠细胞，而是它可以，但它不能与它们竞争，因为它的抗免疫分子组合是兔子特有的，”麦克法登指出。

当病毒感染人类或小鼠细胞时，它会被这些细胞的先天免疫途径打败。这就是为什么它对老鼠和人类无害，但对兔子来说却是一种极端病原体。然而，麦克法登指出，“如果你将同样的病毒放入人类或小鼠细胞中，其中这些途径在基因上受到损害，它就会开始像处理兔细胞一样对待这些细胞，结果证明大多数癌细胞都属于这一类。”

在变成癌细胞时，细胞失去了保护自己免受病毒感染所需的途径。“我对 MYXV 的特别兴趣是将其用作治疗癌症的病毒疗法，部分原因是我们知道它在人类和小鼠中是一种非常安全的病毒，但在肿瘤临床中，它会“致病地”治疗这些细胞，”麦克法登说。

有两种不同的方法来进行溶瘤病毒疗法。第一种是用针头直接注射到肿瘤内，称为瘤内注射。“这种方法适用于所有溶瘤病毒，包括 MYXV。一些病毒因其生物学特性而受限于该途径，传递它们的唯一方法是将它们直接注射到肿瘤中，”麦克法登指出。

但这种方法的缺点是“对于大约 80% 的癌症，你找不到它们，你不知道它们在哪里，它们不适合用针头治疗。因此，瘤内给药对大多数人类癌症不起作用。”

因此，在大多数情况下，您需要系统性的递送途径，根据麦克法登的说法，只有少数病毒适合这种给药途径。但碰巧MYXV就是其中一种病毒。“在兔子身上，病毒会跳上迁移的白细胞并传播到整个动物的身体。基本上，搭便车——病毒在生物学上知道如何做到这一点，”麦克法登说。

虽然同样的方法可用于向人类提供病毒疗法，但现在有更复杂的方法来做同样的事情。可以将已知能够迁移到肿瘤床的迁移性白细胞从患者体内取出，在体外用肿瘤病毒感染，然后再重新注入，而不是将裸露的病毒注射到循环系统中。“这最大限度地提高了病毒进入肿瘤床的效率，这个过程被称为载体细胞疗法，包括 MYXV 在内的几种病毒都适用于此，”麦克法登解释说。

“十多年前，该领域的每个人都认为病毒疗法的目的是感染并杀死所有的癌细胞，而要‘治愈’，病毒必须杀死每一个患病的细胞。然而，当开始临床试验并测试不同的溶瘤病毒时，我们发现情况并非如此，”麦克法登说。

由于病毒疗法，一些参与者的长期癌症消退呈阳性——这些被称为精英反应者。麦克法登详细阐述了这些人身上实际发生的情况：“病毒并没有感染每一个癌细胞并清除肿瘤。相反，病毒渗入了肿瘤床，免疫系统识别出病毒并在一两周内将其清除。我们现在知道，这就是我们在病毒疗法中想要的。我们希望免疫系统能够识别病毒并摆脱它。”

因为病毒正在复制肿瘤床，所以肿瘤床的免疫学改变足以使免疫系统“看到”它。据麦克法登说，“对病毒和肿瘤床有双重免疫反应。病毒被清除，但对肿瘤床的免疫反应仍然存在。” 他继续说：“病毒疗法是一种免疫疗法，但它的独特之处在于它通过唤醒免疫系统并让它知道肿瘤床在那里，将肿瘤床从无法检测到转变为可检测到。事实上，它现在已经被感染了。”

正如梅根伯格博士所做的那样，麦克法登强调了检查点抑制剂的潜力：“免疫检查点抑制剂治疗的目的是让免疫系统以最佳方式识别并清除癌症。” 免疫系统不能自己做到这一点的原因是肿瘤本身会抑制免疫识别。“肿瘤的免疫细胞已经转化为‘黑暗面’，这些细胞服务于癌症而不是服务于宿主，”麦克法登解释说。免疫检查点抑制剂旨在防止这种封锁，以防止这些细胞阻止免疫系统发挥作用。

该领域现在正在更密切地关注组合疗法，例如以不同的组合和顺序进行免疫疗法和病毒疗法。发挥各自的长处，互相帮助。

“我们知道免疫疗法对溶瘤病毒很有效，但还有许多其他药物。挑战在于为每种癌症找到最佳组合，”麦克法登指出。

麦克法登总结道：“我认为下一个十年将会非常令人期待。一种溶瘤病毒疗法已经在日本被批准用于恶性神经胶质瘤，另一种在欧盟和美国被批准用于转移性黑色素瘤。所以，我认为未来是非常光明的。我迫不及待地想看看下一组临床试验会带来什么。”