ige的正常参考值和计量单位(总ige正常参考值是多少)

王孟迪, 杜悦. 细胞因子变化是否与IgA血管炎患儿肾损害相关？. 中国全科医学[J], 2022, 25(08): 973-978 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.041

WANGMengdi, DUYue. Is the Change of Cytokines Related to Renal Damage in Children with IgA Vasculitis?. Chinese General Practice[J], 2022, 25(08): 973-978 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.041

过敏性紫癜（henoch-schönlein purpura，HSP）在2012年Chapel Hill会议中被更名为IgA血管炎（IgA vasculitis，IgAV）[1]，是一种以IgA沉积为特征的系统性小血管炎，可累及皮肤、消化道及肾脏，出现多系统器官损害[2]，是儿童时期常见的血管炎。IgAV的病程长短和患儿的生活质量主要取决于肾脏受累的程度[2]。目前IgAV以及并发肾脏损害的具体病因和发病机制尚不明确，其中T淋巴细胞亚群功能失衡引起的细胞因子异常失调被认为在IgAV及肾脏受累过程中起重要作用[3]。本研究通过对97例IgAV患儿、97例IgAV肾损害患儿以及60例健康体检儿童的急性期血清白介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17以及干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平进行检测并比较，探讨细胞因子对于预警肾脏受累的临床价值和意义。

选取2018年1月至2020年6月于中国医科大学附属盛京医院小儿肾脏内科住院的IgAV患儿194例作为研究对象。97例为IgAV组，男57例，女40例；年龄6~10岁。97例为IgAV肾损害组，男54例，女43例；年龄6~10岁。选取同期于本院儿童保健科进行体检的健康儿童60例为对照组，男28例，女32例；年龄6~9岁。患儿均符合IgAV的诊断标准[4]：典型皮疹伴以下任何一条：（1）弥漫性腹痛；（2）任何部分活检存在IgA沉积；（3）急性关节炎/关节痛；（4）血尿或蛋白尿等肾受损表现。IgAV肾损害的诊断标准[5]：在IgAV病程中（多数在6个月内）出现血尿和/或蛋白尿。血尿和蛋白尿的诊断标准分别为：（1）血尿：肉眼血尿或1周内3次镜下血尿〔红细胞3个/高倍视野（HP）〕；（2）蛋白尿：满足以下任一项者：①1周内3次尿常规蛋白阳性；②24 h尿蛋白定量>150 mg/L；③1周内3次尿微量白蛋白高于参考范围上限。排除标准：（1）入院时伴有明显的白细胞计数和血小板计数减少的疑似血液系统疾病或恶性肿瘤；（2）已明确诊断患有严重自身免疫性疾病；（3）患有过敏相关疾病或者其他肾脏疾病。患儿家属均签署知情同意书，本研究经过中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会批准（伦理号：2016PS41J）。

患儿入院后次日清晨、对照组儿童体检时采集空腹6~8 h静脉血置于标准试管，在室温环境下采取自然凝固的方式，间隔30 min后1 000×g离心10 min，将分离出的血清送检，或者分装储存于-20 ℃冰箱，冻融次数不超过2次。采用直接夹心法原理，以荧光发光微球作为免疫反应的固相，利用免疫学分析与流式细胞仪分析相结合的方法检测细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ及TNF-α）。收集两组患儿入院后的淋巴细胞绝对计数〔总T淋巴细胞%、总B淋巴细胞、辅助性T淋巴细胞（Th）/抑制性T淋巴细胞（Ts）、自然杀伤细胞（NK）、总T绝对数、NK总数、总B淋巴细胞计数〕、免疫球蛋白（Ig）A、IgE。

采用SPSS 24.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Kruskal-Wallis检验；采用多因素Logistic回归分析探讨IgAV患儿肾损害的影响因素；采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估细胞因子对IgAV肾损害的诊断能力，并计算灵敏度、特异度、最佳截断值。以P<0.05为差异有统计学意义。

Table 1 Comparison of age and sex among IgAV renal damage group，IgAV group，and control group

3组IL-2、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ及TNF-α水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；3组IL-4水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。其中lgAV组IL-2水平高于lgAV肾损害组、对照组，且lgAV肾损害组IL-2水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；lgAV组IL-6、IL-10和TNF-α水平高于lgAV肾损害组和对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；lgAV肾损害组和对照组IL-6、IL-10、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；lgAV肾损害组IL-17水平高于lgAV组、对照组，lgAV组IL-17水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；lgAV肾损害组和对照组IFN-γ水平高于lgAV组，差异有统计学意义（P<0.05）；lgAV肾损害组和对照组IFN-γ水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

Table 2 Comparison of cytokines among IgAV renal damage，IgAV，and control groups

lgAV肾损害组和lgAV组总T淋巴细胞、总B淋巴细胞、IgA比较，差异有统计学意义（P<0.05）；lgAV肾损害组和lgAV组Th/Ts、NK、总T绝对数、NK总数、总B淋巴细胞计数、IgE比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

Table 3 Comparison of absolute counts of IgA，IgE，and lymphocytes between IgAV renal damage and IgAV groups

以是否发生IgAV肾损害（赋值：是=1，否=0）为因变量，以IgAV肾损害组和IgAV组存在差异的指标IL-2（赋值：实测值）、IL-6（赋值：实测值）、IL-10（赋值：实测值）、IL-17（赋值：实测值）、IFN-γ（赋值：实测值）、TNF-α（赋值：实测值）、总T淋巴细胞（赋值：实测值）、总B淋巴细胞（赋值：实测值）、IgA（赋值：实测值）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，IL-2水平降低、IL-17及IFN-γ水平升高、TNF-α水平降低是肾损害的独立危险因素（P<0.05），见表4。

Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors influencing renal damage in children with IgAV

IL-2预测IgAV肾损害的ROC曲线下面积（AUC）为0.589，灵敏度为38.0%，特异度为47.0%；IL-17预测IgAV肾损害的AUC为0.621，灵敏度为47.4%，特异度为77.3%；IFN-γ预测IgAV肾损害的AUC为0.688，灵敏度为75.0%，特异度为55.7%；TNF-α预测IgAV肾损害的AUC为0.614，灵敏度为42.0%，特异度为37.0%；IL-17和IFN-γ联合预测IgAV肾损害的AUC为0.710，灵敏度为71.1%，特异度为66.0%。根据最大约登指数计算IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α预测IgAV肾损害的最佳截断值分别为1.125 、10.795、1.085、1.695 ng/L，见图1。

Figure 1 ROC of IL-2，IL-17，IFN-γ，TNF-α and combined diagnosis of IL-17 and IFN-γ to predict the development of renal damage in IgAV

对于IgA血管炎病因及发病机制的研究，目前认为可能是由于感染、过敏等各种刺激因子作用于具有遗传背景的个体，从而导致一系列异常的免疫应答，介导了系统性小血管炎[6]。在这一系列免疫应答中，细胞因子的异常分泌被认为与肾损害密切相关。本研究通过检测IgAV以及并发肾损害患儿的相关细胞因子水平发现，IgAV肾损害组患儿血清IL-17、IFN-γ水平显著高于IgAV组，而IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α的水平低于IgAV组，说明细胞因子分泌异常与疾病的发生、发展相关。因此，正确认识细胞因子的作用对研究IgA血管炎以及肾损害的发病过程十分必要。

IL-17是1995年发现并命名的一种细胞因子，主要由体内重要的促炎性细胞——Th17分泌。IL-17具有多种生物学功能[7]，包括参与促炎反应，上调促炎基因以及诱导趋化因子和促炎相关细胞因子的表达，募集中性粒细胞及巨噬细胞，介导促炎性反应的发生，影响中性粒细胞的迁移；也可促进体内B淋巴细胞分化，导致异常抗体的产生。既往研究发现，IL-17与肾脏的炎性损伤有关，包括自身免疫性疾病导致的肾脏局部炎性反应，参与了不同肾脏疾病的免疫发病机制[8,9]。对于肾损伤，有关研究认为一方面IL-17通过诱导肾小管细胞中趋化因子（如CXCL1、CCCL2、CXCL5、CCL20）的分泌，募集、活化中性粒细胞及巨噬细胞，使其向局部器官组织浸润，逐级扩大炎性反应，介导组织器官的损伤；另一方面，Th17细胞亚群通过诱导CCL20来增加IL-17的产生，发挥正反馈的增强作用，促进自身炎性因子的募集[10]。本研究结果显示，IgAV肾损害组患儿IL-17水平明显高于IgAV组及对照组，说明在IgAV并发肾脏受累的急性期，该细胞因子的释放增加，增多的IL-17继续通过促炎途径参与肾脏小血管的炎症损伤过程。因此，IgAV急性期，应该动态监测IL-17的水平变化，作为预警肾脏受累的信号，从而及时调整临床决策并指导治疗方案。

干扰素有IFN-α、IFN-β、IFN-γ三大类，其中由特异性抗原刺激T淋巴细胞所产生的为IFN-γ。IFN-γ是Th1细胞亚群的核心细胞因子，具有重要的免疫调节活性，与细胞表面的受体结合后可引起一系列细胞效应：诱导酶的合成、抑制细胞增殖、增强免疫活性，包括提高巨噬细胞的吞噬功能和加强T淋巴细胞的特异性毒性作用；还具有促进B淋巴细胞分化、产生抗体等作用[11]。在IgAV及肾损害的发病过程中，异常分泌的IFN-γ会进一步促进并介导巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的快速分泌，分泌出来的MIF可促进巨噬细胞积累，使巨噬细胞渗入肾小球成分增多，从而使多种细胞因子、趋化因子释放增多，导致病情进一步进展[12,13]。在国外研究中，对IgAV肾损害患儿的肾活检标本分别进行肾小球、肾小管和肾间质中的IFN-γ指标染色均显示染色阳性，而且在肾小管的异常表达显著升高，也发现该细胞因子的异常表达与蛋白尿呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关[14]。本研究IgAV肾损害组患儿IFN-γ明显高于IgAV组，也正说明了IFN-γ的分泌异常会对肾损害起促进作用。

既往研究认为，IL-2属于保护性的细胞因子，其作用之一是能够促进调节性T淋巴细胞的发育，维持T淋巴细胞在体内长期的免疫调节功能[15,16]。本研究中IgAV肾损害组IL-2较IgAV组低，这与国外学者KAWASAKI等[17]的报道相符，也发现在既往报道的研究中[18,19]，IgAV患儿IL-2与健康儿童相比未见显著差异，提示IL-2降低可能参与了IgAV的肾损害。当IL-2下降不能辅助T淋巴细胞的驱动扩增，T淋巴细胞表达下调[20]，免疫效应抑制不足，同时不能有效抑制NK细胞活化和抑制B淋巴细胞，导致B淋巴细胞分泌球蛋白增加，异常抗体产生增多，引起过度的免疫反应，抗原抗体免疫复合物在肾脏沉积，促进了肾损害的发生。与IL-2功能不同的是，IL-4可以增强MHCⅡ类抗原的表达和CD23在B淋巴细胞上的表达，诱导抗体类别的转换，使B淋巴细胞从分泌IgM、IgG转变成分泌IgE、IgA抗体，大量含IgA的免疫复合物沉积进一步活化了补体，引起肾脏内部结构（肾小球和肾间质）的炎性损伤反应。但本研究中IgAV肾损害组IL-4水平、IgE与IgAV组比较无显著差异。在GULHAN等[14]研究中，虽然通过对肾活检标本中的细胞因子水平进行染色和检测发现了IL-4在肾小球、肾小管及间质的表达，但相对模糊，且不能充分说明IL-4与肾损伤指标间存在相关关系，不同的研究结果中IL-4表达水平的差异可能与纳入研究患儿地域不同有关。

本研究结果显示，IgAV肾损害组IL-6水平显著低于IgAV组，而且IFN-γ水平明显升高，提示在IgAV的局部肾损伤过程中，可能是升高的IFN-γ反向抑制了IL-6的表达，辅助了Th1/Th2免疫反应的失衡。而既往研究认为，IL-6通过促进T淋巴细胞活化、增生，刺激肾小球系膜区增生，导致肾小球结构纤维化，参与了肾脏的损害[21,22]。在MAKITA等[23]的研究结果中又证实了IL-6参与了IgAV肾损害发病机制中异常糖基化IgA的过量产生，其通过介导Toll样受体（TLR）9引起Gd-IgA1的过度产生，使其沉积于肾小球系膜区引起肾脏部位小血管的破坏，而中和IL-6后可降低CpG寡核苷酸介导的Gd-IgA1的过量产生，说明IL-6可能通过细胞免疫和体液免疫共同促进IgAV肾损害的发生。与IL-6同属于Th2细胞亚群的IL-10是Th1细胞因子的有效抑制剂，除了具有Th2淋巴细胞亚群细胞因子的活性外，也是单核细胞/巨噬细胞促炎性细胞因子合成的有效去活因子，在T淋巴细胞发挥免疫抑制功能中起促进作用[24]。本研究中IgAV肾损害组IL-10水平低于IgAV组，说明肾损害患儿体内正常的免疫调节功能进一步被抑制，IL-10分泌减少，不能发挥强大的抗炎功效，促炎性细胞因子又显著分泌增加，影响了肾小球损害的发生。TNF-α是细胞因子分类中已知的促炎性因子，而且在成人研究IgAV肾损害与TNF-α的关系中也证实，TNF-α与肾功能及病理分型有关，可评估肾损害的严重程度[25]。

本研究通过对IgAV以及并发肾脏损害患儿血清细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α水平的检测，发现IgAV出现肾损害后，IL-17以及IFN-γ的分泌水平明显升高，说明二者具有强大的促炎作用，参与了肾脏损害的发病过程。并通过数据分析各自找到了预测肾脏损害的最佳截断值，而且越高越容易累及到肾脏，提示通过早期检测IL-17以及IFN-γ的水平有助于早期发现肾脏受累的可能，为临床决策及日后的随访观察提供参考，但这两个临床指标能否成为肾损害治疗的靶点，尚需大量的前瞻性随机对照多中心研究来证实。对于其他的细胞因子分泌异常与肾脏受累之间的关系也有待进一步研究。

本文无利益冲突。

本文表格略。

参考文献略。