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7月 20 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：癌症免疫治疗，菌群干预，乳糜泻，免疫调节，抑癌基因，表观遗传，饮食与癌症，肝脏菌群。
Nature Reviews：利用菌群提高癌症免疫疗效？（观点）Nature Reviews Immunology——[40.358]
① 推测共生菌影响抗肿瘤免疫的机制包括激活免疫系统、调节宿主新陈代谢和菌群生态系统等；② 宿主不断塑造菌群组成和功能，因此什么是“好”菌群目前尚无共识；③ 改变患者现有菌群有望成为癌症治疗的组成部分；④ 抗生素对菌群有长期重大影响，并影响抗肿瘤治疗疗效，这与抗生素种类和数量有关；⑤ 益生菌能否提高癌症免疫治疗存在争议，癌症患者须谨慎使用益生菌；⑥ 关键的问题和挑战包括如何确定“好的”微生物、其作用机制、如何应用于临床等。
【主编评语】
在癌症环境下，微生物如何塑造免疫应答是一个有趣的问题。在小鼠和人类身上进行的各项研究表明，在不同类型的癌症和癌症免疫疗法治疗后，特定的共生物种与更好（或更坏）的结果相关，但是其中的机制尚不清楚。该领域目前存在哪些机遇和挑战？Nature Reviews Immunology邀请了加拿大英属哥伦比亚大学B Brett Finlay教授、美国国家癌症研究所的两位重量级PI——Romina Goldszmid博士和Giorgio Trinchieri博士、日本庆应大学Kenya Honda教授、美国德州大学MD安德森癌症中心Jennifer Wargo教授，以及西班牙巴黎-萨克雷大学Laurence Zitvogel教授，共6位该领域的杰出科学家，在这篇观点文章中分享了他们的看法和见解。（@楂小夭）
【原文信息】
Can we harness the microbiota to enhance the efficacy of cancer immunotherapy?
2020-07-13, doi: 10.1038/s41577-020-0374-6
特定益生菌或能提升肺癌患者对免疫治疗的应答Cancer Immunology Research——[8.728]
① 纳入118名接受ICB治疗的日本晚期非小细胞肺癌患者，其中39名患者在ICB治疗前6个月内或ICB治疗期间接受丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗；② 接受益生菌治疗的患者的中位PFS及中位OS均显著长于未接受益生菌治疗的患者（250天 vs. 101天、随访期间尚未达到中位OS vs. 361天）；③ 在ICB治疗前使用过抗生素的患者中，益生菌治疗与无进展生存期及总生存期的提升相关；④ 在ICB治疗前未使用过抗生素的患者中，益生菌治疗仅与总生存期的提升相关。
【主编评语】
肠道菌群失调可能影响免疫检查点阻断剂（ICB）的疗效，丁酸梭菌MIYAIRI 588可被用于改善抗生素诱导的肠道菌群失调相关症状。Cancer Immunology Research上发表的一项回顾性研究结果，在118名接受PD-1/PD-L1单抗治疗的非小细胞肺癌患者中发现，在治疗前半年内或治疗期间同时使用丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗，可显著延长无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。亚组分析显示，丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗对于接受过抗生素治疗的患者的ICB疗效的改善作用更为明显。（@szx）
【原文信息】
Association of probiotic Clostridium butyricum therapy with survival and response to immune checkpoint blockade in patients with lung cancer
2020-07-14, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0051
免疫检查点抑制剂相关乳糜泻Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[9.913]
① 比较黑色素瘤患者中的免疫检查点抑制剂相关性乳糜泻（ICI-CeD）、ICI-相关十二指肠炎（ICI-Duo）和中度CeD病例；② 经ICI治疗后，ICI-CeD和ICI-Duo患者出现相似腹泻/痛；③ ICI-CeD和ICI-Duo组织形态相似、上皮内淋巴细胞数相当，CD8+T细胞比正常十二指肠中多，γδ T细胞比CeD中少；④ ICI-CeD、ICI-Duo、CeD和正常十二指肠组织中PD-L1阳性率分别为9%、18%、<1%和<1%；⑤ ICI-CeD和ICI-Duo患者分别在无麸质饮食和系统性免疫抑制治疗后改善。
【主编评语】
免疫检查点抑制剂（ICI）相关性乳糜泻（ICI-CeD）罕见病例的发现，提示了ICIs破坏耐药机制可以导致乳糜泻（CeD）。最新发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer的研究对比了ICI-CeD与ICI-相关十二指肠炎（ICI-Duo）和一般CeD的临床病理和免疫表型特征。该研究发现，ICI-CeD与ICI-Duo在生物学上类似，相当于ICI-Duo的一个变体，但二者治疗策略不同，ICI-CeD患者在无麸质饮食治疗后有所改善，而ICI-Duo的改善需要系统性免疫抑制治疗。（@楂小夭）
【原文信息】
Immune checkpoint inhibitor-associated celiac disease
2020-06-24, doi: 10.1136/jitc-2020-000958
一类大肠癌患者或可受益于IL22拮抗剂治疗Gastroenterology——[17.373]
① 与非肿瘤组织相比，人结直肠癌（CRC）组织中IL22BP水平降低，并与淋巴毒素水平相关；② IL22BP在小鼠结肠组织中的表达需要淋巴毒素β受体（LTBR）信号传导；③ 在氮氧甲烷和葡聚糖硫酸钠诱导的CRC模型和盲肠内接种MC38的CRC模型中，LTBR抑制剂均可促进肿瘤生长，而对IL22BP-/-小鼠肿瘤生长没有影响；④ 在体外培养的人单核细胞来源的树突状细胞中，淋巴毒素通过活化NF-κB促进IL22BP表达；⑤ CRC组织中IL22BP水平降低与患者生存时间缩短有关。
【主编评语】
IL22可与拮抗剂IL22亚基α2（IL22BP）结合，IL22活性上调促进小鼠肠癌发生。最新发表在Gastroenterology的研究发现，淋巴毒素信号调节IL22BP在结肠中的表达。人类结直肠癌（CRC）中IL22BP水平降低与更短的生存时间相关。表达低水平IL22BP的CRC患者或可受益于IL22拮抗剂治疗。（@楂小夭）
【原文信息】
IL22BP Mediates the Anti-Tumor Effects of Lymphotoxin Against Colorectal Tumors in Mice and Humans
2020-06-22, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.033
浙江大学团队：结肠癌抑癌基因新发现Signal Transduction and Targeted Therapy——[13.493]
① 分析基因表达综合数据库（GEO）及结肠癌患者肿瘤组织发现，相比右侧结肠癌（RCC），左侧结肠癌（LCC）中HOXB13表达上调；② HOXB13的表达与远处转移呈负相关，其低表达与RCC患者更差的预后相关；③ 体外实验表明HOXB13可促进癌细胞凋亡，抑制癌细胞迁移和侵袭；④ HCT116异种移植瘤小鼠模型进一步证明HOXB13在结肠癌中具有抗肿瘤特性；⑤ 在RCC中，HOXB13可能受DNMT3B调控，通过catenin/TCF4信号抑制C-myc表达，发挥抗肿瘤作用。
【主编评语】
右侧结肠癌（RCC）和左侧结肠癌（LCC）在临床和分子特征上存在差异。研究RCC和LCC之间的差异表达基因对结肠癌靶向治疗具有启示作用，尤其是预后较差的RCC。来自浙江大学的韩卫东和潘宏铭研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表的研究结果首次证实HOXB13在RCC中具有抑癌作用，HOXB13高表达与RCC患者延长的总生存期有关。此外，DNMT3B-HOXB13-C-myc信号轴可能是治疗RCC的分子靶点。（@楂小夭）
【原文信息】
Tumor-suppressive function and mechanism of HOXB13 in right-sided colon cancer
2019-11-29, doi: 10.1038/s41392-019-0086-1
于君、王海天等：促大肠癌细菌可影响抑癌基因的表观遗传调控Microbiome——[11.607]
① 纳入33个人结肠样本，含正常粘膜组织、腺瘤和瘤旁组织、结直肠癌（CRC）和癌旁组织，分析结肠组织DNA甲基化组和粘膜微生物组；② 肿瘤中富集的具核梭杆菌（Fn）、Hungatella hathewayi（Hh）和链球菌属细菌等，与CRC进程中的多个抑癌基因（TSG）启动子的甲基化相关；③ 比如，Hh和链球菌分别与CDX2和MLH1基因的启动子超甲基化相关；④ 细胞和小鼠实验表明，Fn和Hh能上调DNA甲基转移酶的表达和活性；⑤ 在小鼠中，Hh能促进结肠上皮细胞增殖。
【主编评语】
肠道菌群的特定变化以及异常的抑癌基因（TSG）启动子超甲基化，是结直肠癌（CRC）的两个重要特征。香港中文大学于君、王海天与团队在Microbiome发表的一项最新研究，对人结肠组织样本的DNA甲基化组和微生物组进行了平行分析，发现CRC中富集的具核梭杆菌和Hungatella hathewayi可上调DNA甲基转移酶，与多个TSG启动子的超甲基化存在显著关联，从而可能驱动了CRC的发生和发展。（@mildbreeze）
【原文信息】
Bacteria pathogens drive host colonic epithelial cell promoter hypermethylation of tumor suppressor genes in colorectal cancer
2020-07-16, doi: 10.1186/s40168-020-00847-4
近50万人数据揭示，全谷物及谷物纤维或可预防结直肠癌American Journal of Clinical Nutrition——[6.766]
① 纳入478994名50-71岁的美国受试者，随访16年，通过问卷调查全谷物及膳食纤维的摄入情况；② 在6464527人-年的随访中，共发生10200例结直肠癌；③ 校正年龄、性别、种族、BMI、酒精摄入、吸烟、红肉/加工肉类摄入、叶酸摄入等潜在干扰因素后，全谷物（而非膳食纤维）的摄入与结直肠癌（尤其是直肠癌）的发病风险呈显著负相关；④ 来自谷物（而非其它来源）的纤维与较低的结直肠癌（尤其是远端结肠癌及直肠癌）风险相关。
【主编评语】
American Journal of Clinical Nutrition上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近50万名美国中老年受试者（目前为止最大型的前瞻性队列）进行10多年的随访，发现全谷物及谷物纤维（而非其它来源的膳食纤维）的摄入与较低的结直肠癌风险相关，提示全谷物的摄入或可预防结直肠癌。（@szx）
【原文信息】
Whole grain and dietary fiber intake and risk of colorectal cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study cohort
2020-07-03, doi: 10.1093/ajcn/nqaa161
酒精及HBV调控的肝脏菌群影响肝癌进展Cancers——[6.126]
① 对比分析HBV+/饮酒者、HBV+/非饮酒者、HBV-/饮酒者、HBV-/非饮酒者肝细胞癌（LIHC）和癌旁组织RNA测序数据；② 肝脏微生物在暴露于酒精或HBV后或可致癌，此外这些致病因素也可降低少数致癌微生物丰度，从而导致抑癌作用；③ 在HBV诱导的LIHC中，抑癌作用是根据诱导肿瘤微生物的下调和干细胞途径来推断的；④ 酒精与HBV诱发的LIHC具有不同的微生物谱，不同微生物在每个队列中具有临床相关性，表明肝脏微生物对不同病因的影响可能不同。
【主编评语】
酒精与乙肝病毒（HBV）可协同促进肝细胞癌的发生发展。来自Cancers上发表的一项最新研究发现，HBV和酒精在一个正常的致癌微生物组内作用，促进肿瘤的发展，但也能下调某些致癌微生物。深入了解为什么这些微生物在接触HBV或酒精后下调，以及为什么大多数致癌微生物没有下调，可能对理解肿瘤前肝脏微生物组能否被抑制或逆转以限制癌症进展至关重要。（@楂小夭）
【原文信息】
The Liver Microbiome Is Implicated in Cancer Prognosis and Modulated by Alcohol and Hepatitis B
2020-06-21, doi: 10.3390/cancers12061642
植物雌激素摄入或可降低乳腺癌死亡率及复发率Nutrition Reviews——[6.5]
① 纳入28项前瞻性及回顾性队列研究进行系统性综述，分析植物雌激素摄入与不同癌症的关联；② 选取其中11项研究，对乳腺癌与植物雌激素摄入的关联进行定量荟萃分析；③ 7项研究（9个队列）的数据表明，较高的膳食异黄酮摄入量与总死亡率和乳腺癌复发率呈显著负相关；④ 2项研究的数据表明，较高的血清/血浆肠内酯浓度（木酚素摄入的生物标志物）与绝经后女性的总死亡率及乳腺癌死亡率呈显著负相关；⑤ 植物雌激素摄入与其它癌症的关联的证据较少。
【主编评语】
Nutrition Reviews上发表的一项系统性综述与荟萃分析的结果：对11项前瞻性及回顾性队列研究进行总结后发现，异黄酮的摄入与总死亡率及乳腺癌复发率呈负相关，而木酚素的摄入与绝经后女性的总死亡率及乳腺癌死亡率呈负相关；纳入28项前瞻性及回顾性队列进行总结后发现，对植物雌激素摄入与乳腺癌之外的其它癌症的关联的研究较少。（@szx）
【原文信息】
Dietary phytoestrogens and biomarkers of their intake in relation to cancer survival and recurrence: a comprehensive systematic review with meta-analysis
2020-07-06, doi: 10.1093/nutrit/nuaa043
感谢本期日报的创作者：楂小夭，szx，mildbreeze，王文东
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