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导读：Meta分析结果表明，口服秋水仙碱显著增加总体不良反应风险，其中以胃肠道不良反应最为高发。

秋水仙碱是一种广泛用于炎症性疾病治疗的药物，此类药物除了用于急性期痛风的治疗外，临床上还用于心包炎、家族性地中海热等疾病的治疗。虽然，秋水仙碱在医学上的使用已有悠久的历史，其可能带来的不良反应事件在各种临床试验中有所报道，但目前还没有被系统的评估过。本项研究旨在已发表的随机对临床研究中，评估使用口服秋水仙碱（全适应证人群）可能带来的不良反应。

研究人员在Cochrane、MEDLINE和EMBASE数据库中对相关文献进行了检索，截止日期为2019年11月，经过筛选最终纳入35项随机对照双盲研究，其中大多数为安慰剂对照研究（n=30），部分为活性药物对照研究（n=5）。

共计纳入8659名参与者，平均年龄27.0-69.1岁，这些参与者因伴有下列疾病之一需要接受药物治疗，肝硬化、心包炎、痛风、膝骨关节炎、银屑病关节炎、代谢综合征、心肌梗死、家族性地中海热等。其中4225名接受秋水仙碱治疗，3956名接受安慰剂治疗，411人接受活性对照药物治疗，67人接受了交叉试验。不同研究的用药时间存在较大差异性，大部分研究的用药时间在1-6个月内。

不良反应事件的确定：评估方法包括患者对症状的自我报告，以及调查人员在随访期间对不良事件的询问以及进行血液检测和实验室分析。

任何不良事件

27项相关研究中，秋水仙碱组中21.1%的比例报告了“任何不良事件”，对照组这一比例为18.9%。Meta分析显示，相比对照组，秋水仙碱患者发生总体不良事件风险显著增加（RR 1.46，95%CI 1.20-1.77，P＜0.001）。

表1 不良反应事件风险

虽然亚组分析显示，肝脏疾病的患者使用秋水仙碱伴有更高的“任何不良反应”风险（RR 5.92，95%CI 2.08-16.82），但总体上看，不同适应证患者使用秋水仙碱时，发生任何不良反应的风险并无显著差异（P=0.11）。

表2 不同适应证患者使用秋水仙碱发生任何不良反应事件风险

此外，发生任何不良反应事件的风险，在不同药物暴露时间（P=0.29）、不同日剂量（p=0.70）或不同秋水仙碱累积剂量（P=0.09）亚组中差异并不显著。

胃肠道不良事件

相关的29篇文献中，胃肠道不良事件（包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹胀、便秘、黑便、消化性溃疡），在秋水仙碱使用者中的报告比例为17.6%，对照组为13.1%，秋水仙碱组显著高于对照组（RR 1.74，95%CI 1.32-2.30，P＜0.001），排除了6项涉及肝病患者的研究后，结果相似。

腹泻：在19篇相关文献中，秋水仙碱组报告腹泻的比例为17.9%，对照组为13.1%。Meta分析显示，秋水仙碱使用者与腹泻风险增加显著相关（RR 2.44，95%CI 1.62-3.69，P＜0.0001），排除了6项涉及肝病患者的研究后，结果相似。

肝脏不良事件

相关的13篇文献中，就肝脏不良事件（包括肝酶升高、肝炎、肝中毒和肝功能异常），秋水仙碱组报告比例为1.9%，对照组这一比例为1.1%，两组比较未表现出显著差异（P=0.48）。

肌肉不良事件

相关的9项研究中，肌肉不良事件（包括肌痛、肌肉痉挛、肌酸激酶升高和肌无力）在秋水仙碱组的报告比例为4.2%，安慰剂组这一比例为3.3%，并未表现出显著差异（P=0.69）。

血液系统不良事件

相关的8项研究中，血液系统不良事件（包括贫血、骨髓毒性、白细胞减少和紫癜）在秋水仙碱组的报告比例为0.6%，安慰剂组为0.4%，Meta分析显示，未表现出显著差异（P=0.69）。

感染事件

相关的7项研究报告中，各种感染性事件（包括尿路感染、胰腺炎、带状疱疹、上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻腔充血）的发生比例，秋水仙碱组与合并对照组无显著性差异（RR 1.03，95%CI 0.70-1.51，P=0.09）。

不良反应相关死亡事件

有3项研究报告了死亡事件，但与不良反应事件无关。

研究讨论

系统回顾和Meta分析表明，与安慰剂和活性对照剂相比，口服秋水仙碱的使用增加了总体不良反应事件的发生风险，对于单个事件的分析表明，秋水仙碱与腹泻以及总体胃肠道事件风险增加显著相关，但与其他常见不良事件（肝脏、肌肉、血液系统、感觉系统、感染不良事件）风险增加无显著相关性。

秋水仙碱引起腹泻和其他胃肠道症状的机制尚不清楚，推测与药物增加前列腺素的合成、肠液分泌或胃肠道运动增加相关。虽然这些症状可能是秋水仙碱中毒的临床特征，但通常是温和、短暂并且随着剂量的下降可逆的。与秋水仙碱相关的严重不良事件（包括神经病、肌毒性和死亡）在本次Meta分析纳入的研究中未见报告，研究人员认为这些严重不良事件可能在控制较差的背景中更容易被观察到（如秋水仙碱过量、慢性肾脏疾病患者、药物相互作用或静脉给药）。

本项综述纳入的临床试验在干预方法方面存在显著的异质性（包括秋水仙碱的剂量和治疗持续时间）。不过亚组分析结果表明，药物使用时间、每日剂量或累计剂量的差异对不良事件风险的影响不大。这与评估不同剂量秋水仙碱用于急性痛风治疗的试验形成了鲜明对比，后者报告高剂量秋水仙碱导致更大风险。Terkeltaub等人发表的AGREE研究直接比较了两种不同剂量的秋水仙碱不良反应风险，发现存在显著差异（36% vs. 81%），不过此项研究的治疗时间较短（1-6小时），与纳入Meta分析的其他文献相比，累计药物剂量较低，因此在本项Meta分析中对于剂量亚组分析结果的影响并不显著。

AGREE试验中两组的显著差异，可能与研究中对不良反应事件更好的检测或秋水仙碱的高剂量（6小时内服用4.8mg）有关。目前这是唯一发表的，对两种不同剂量秋水仙碱进行直接比较的研究，造成差异的真正原因还不能确定。

本文小结

本项研究表明，口服秋水仙碱的使用会令总体不良反应事件风险显著相关，其中，最常见的是腹泻和总体胃肠道不良反应（腹泻、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹胀、便秘、黑便、消化性溃疡），患者可能会因此减量或停药，而发生严重不良反应（如肝脏、血液系统、肌肉毒性、神经病变、死亡等）实际上是非常罕见的。

医脉通编译整理自：Stewart S, Yang K, Atkins K,et al.Adverse events during oral colchicine use: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].Arthritis Res Ther. 2020,22(1): 28.DOI: 10.1186/s13075-020-2120-7