髓母细胞瘤（medulloblastoma, MB）是儿童常见的颅内恶性肿瘤，其细胞形态类似胚胎期髓母细胞，故以此命名。MB约占儿童期中枢神经系统肿瘤的20%，发病率为0.2~0.58/10万人,男性略多于女性。髓母细胞瘤存在两个发病高峰，分别为3~4岁和8~10岁[1]。

绝大多数髓母细胞瘤为散发病例，不到5%的髓母细胞瘤患儿与家族性遗传性疾病相关，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）,痣样基底细胞癌综合征（nevoid basal cell carcinoma syndrome, NBCCS）。髓母细胞瘤起源于小脑或者脑干，容易发生经脑脊液播散转移。

一

病理分型

【卫健委-儿童髓母细胞瘤诊疗规范（2021年版）】建议有条件的医疗机构同时进行组织学检测和分子分型检测[2]。

01 组织学分型

1、经典型(classic)：

最常见，预后居中，具有细胞密度高和增值指数高的特点。细胞呈小圆形或椭圆形，核深染，胞质少。低倍镜下表现为神经母细胞性菊形团。

2、促纤维增生/结节型(desmoplastic / nodular, DN)：

预后较好，以镜下缺少网状蛋白的区域表现为缺乏染色的苍白的孤岛，呈现的结节状，并伴有肿瘤细胞广泛地异型增生。

3、广泛结节型(extensive nodularity, MBEN)：

预后较好，与促纤维增生结节型相比，具有更大的结节，称为小叶，且结节内充满中性粒细胞样组织。

4、大细胞型/间变型(anaplastic/large cell，LC/A)：

预后差，以镜下可见显著的细胞核多形性和不典型有丝分裂现象，核型富含凋亡小体为特点。

02 分子分型

分子分型的检测可以采用免疫组化和分子生物学的检测方法进行检测。免疫组化法较为主观，推荐采用分子生物学方法检测基因突变。

CTNNB1突变对应WNT型，PTCH/SMO/SUFU对应SHH型，染色体i17p和MYC扩增对应Group3型，i17p或者17q+，X-和CDK6和MCYN扩增对应Group4型。

1、WNT型（wingless）：

最少见的分子类型，仅占散发的髓母细胞瘤的10%，无性别差异。主要见于儿童和成人，婴幼儿少见。由于Wnt通路异常激活，导致β连环蛋白积累，从而导致肿瘤的发生。病理多为经典型，偶尔为大细胞/间变型。该分子分型在确诊时仅有不足10%的患者发生播散。此型预后较好，5年生存率在儿童和成人分别为95%和100%。TP53突变在该分子分型对预后影响不大。

2、SHH型（sonic hedgehog）：

根据是否有TP53突变，分为TP53突变型和TP53野生型。约占所有分子类型的30%，无性别差异。由于体细胞或者胚系Shh通路、SUFU、PTCH1突变导致。在年龄分布中呈现两极分化的特点。该分子类型更常见于小于3岁或者大于16岁的患儿。病理主要为促结缔组织增生型。较Wnt型容易发生播散。预后在Wnt型和Group3型之间，与患者的年龄和组织学分型相关。该分子分型中TP53突变与较差的预后相关。

3、Group3型：

约占25%，其导致肿瘤发生的分子通路尚不清楚，以MYC扩增和过表达为特点。主要见于婴幼儿和儿童，男女比例约为2:1。病理类型多为经典型和大细胞/间变型。大约40%-45%的患者在诊断时发生肿瘤播散，在所有分子分型中预后最差，在婴幼儿和儿童中10年生存率分别为39%和50%。

4、Group4型:

最常见的分子分型，约占所有分型的35%，男女比例约为3:1，大约35%-40%的患者在诊断时发生肿瘤播散，预后介于Wnt型和Group3之间。在该分子分型中，MYCN突变与较差的预后相关。

二

分子分型方法的选择

髓母细胞瘤存在不同的分子亚群最早由Pomeroy等人在2002年提出[3]。他们通过研究DNA微阵列基因表达数据，发现PTCH、GLI和MYCN（SHH通路的三个转录靶点）与促结缔组织/结节型髓母细胞瘤高度相关。它们还显示了分子标记与髓母细胞瘤临床预后的变异性相关。

在这个问题上Thompson（2006）及Kool2008年的研究结果得出的结论基本一致[4]。Northcott等人于2011年提出髓母细胞瘤存在四种不同的分子亚型，分别命名为SHH型、WNT型、C型和D型组[5]。

2010年秋季在美国波士顿举行的会议中，一致认为髓母细胞瘤有四个主要的转录亚组分别命名为WNT型，SHH型，Group3型和Group4型。4组间在人群分布、组织学、DNA拷贝数变异和临床结果上存在明显差异[6]。

髓母细胞瘤分子分型的方法有多种，有大片段概率预测、根据亚型的主要基因组特征变异以及基于基因表达谱的检测方法等。

大片段概率预测方法是通过检测髓母细胞瘤相关的大片段缺失/扩增结果，利用朴素贝叶斯算法，预测髓母细胞瘤四种分子分型（WNT，SHH，G3和G4）的概率值。其结果的准确性较差，与临床诊断结果的一致性较低。

基于基因组特征变异的分型方法，仅能对约40%的髓母细胞瘤患者进行诊断(主要是WNT和SHH亚型)，而Group3型和Group4型基因组特征相似，无法通过该方法进行分型。

基于基因表达谱的检测，对于髓母细胞瘤的分型准确度更好，国际认可度也高[7]。该方法在保存良好的石蜡标本中准确性≥95%，比较可靠、快速而且可重复，费用相对较低，适合应用与临床检测。

具备CLIA/CAP国际双认证的领星医学将于近日隆重推出髓母细胞瘤分子分型新产品，该产品选取与髓母细胞瘤分型相关的22个基因的mRNA表达量数据，使用基因芯片预测分析（Prediction Analysis for Microarrays，PAM）进行分类分析。敬请期待！

【参考文献】

1. Edward, S. , Janet, L. , Sirintra, N. , Stephen, C. , Amanda, S. , & Debbie, H. , et al. (2017). Medu-06. novel molecular subgroups improve clinical classification and outcome prediction for childhood medulloblastoma. Neuro-Oncology (suppl_4), iv38-iv38

2.国卫办医函〔2021〕249号,儿童髓母细胞瘤诊疗规范（2021年版）

3.Pomeroy SL, Tamayo P, Gaasenbeek M, et al. Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression.Nature. 2002;415(6870):436–442.

4.Thompson MC, Fuller C, Hogg TL, et al. Genomics identifes medulloblastoma subgroups that are enriched for specifc genetic alterations.J Clin Oncol. 2006;24(12):1924–1931.

5.Cho Y-J, Tsherniak A, Tamayo P, et al. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifes a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol. 2011;29(11):1424–1430

6.Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A, et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathologica. 2012;123(4):465–472

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