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炎症性肠病结肠低度异型增生发展为晚期恶性肿瘤的长期风险: 全国队列研究

文献来源: J Crohns Colitis. 2019 Dec 10;13(12):1485-1491

既往的观点与实践：

结肠癌(CRC)是炎症性肠病(IBD)患者最恶性的并发症之一。与一般人群相比，IBD患者结肠癌的风险增加。

与一般人群的散发性结肠癌不同，IBD结肠癌是通过“炎症→低级别异形增生(LGD) →高级别异形增生(HGD)”的过程，最终发展为结肠癌。

目前的临床指南建议，在结肠癌发生之前通过内镜检查发现并清除癌前病变。因此，目前建议对LGD加强监测，但最佳监测方案仍在争论。

关于IBD患者LGD形成晚期恶性肿瘤风险的数据很少。最近的一项研究报道，172名IBD LGD患者中，有33名（19.1％）发展为晚期恶性肿瘤。但也有报道指出，这一风险可能高达54％。

最近的一项荟萃分析显示，IBD患者发现LGD之后，最终发展为结肠癌的风险为0.8/每100个患者-年。

但是，大多数相关研究纳入的LGD患者数量有限，中位随访期没有超过5年。此外数据大多来自三级转诊中心，患者人群有选择偏倚的风险。

存在的问题：

从机制上来看，IBD患者发现LGD病变后，随后发展为晚期恶性病变(HGD或CRC)的风险有可能增加，但这一猜测缺乏直接的证据支持。

因此，目前尚不清楚IBD患者LGD发展为继发性晚期恶性肿瘤的长期风险到底有多高。

为了回答这个问题，需要建立具有LGD病史IBD患者的全国性研究队列。确定IBD患者LGD发展为晚期恶性肿瘤的累积发生率，及相关危险因素。

这项研究有什么新发现：

这是一项全国性队列研究，使用荷兰国家病理注册中心(PALGA)的数据，分析1991年至2010年之间荷兰的所有发生低级别异型增生(LGD)的IBD患者，随访数据截至2016年1月。

通过多变量Cox回归分析，确定了这些患者晚期肿瘤的累积发生率，并确定了相关危险因素。

研究共纳入4284例结肠低级别异型增生(LGD)的IBD患者，LGD诊断后的中位随访时间为6.4年。

在发生LGD的1、5、10和15年后，随后晚期恶性肿瘤的累积发生率分别为：3.6% (1年)、8.5% (5年)、14.4% (10年)和21.7％(15年)。

低级别异型增生(LGD)发展为晚期恶性肿瘤的中位时间为3.6年。

低级别异型增生(LGD)发展为晚期恶性肿瘤的风险因素，包括：

发生LGD时年龄≥55岁（HR=1.73, 95％ CI: 1.44–2.06）

男性 (HR=1.33, 95％ CI: 1.10-1.60)

IBD转诊中心就医 (HR=1.37, 95％ CI: 1.07–1.76)

因此，这项荷兰全国范围内对低级别异形增生(LGD)IBD患者进行的大型长期随访队列研究显示，LGD发生15年后晚期恶性肿瘤的累积发生率为21.7％。

发生LGD时年龄≥55岁、男性和IBD转诊中心就医，是发生LGD后进展为晚期恶性肿瘤的独立危险因素。

启示和影响：

低级别异型增生(LGD)是IBD患者的常见并发症，据报道发生率为11–21％。

鉴于IBD患者LGD的发生率很高，因此需要对LGD之后的癌变风险有更多的了解，以便为这些患者确定最佳的疾病监测策略。

先前的报道显示，发现低级别异型增生(LGD)后晚期恶性肿瘤发生率介于0％-54％之间。

之前一项纳入172例UC患者的研究显示，发现LGD 10年后晚期肿瘤的累积风险为27.1％。这项研究中报道的风险是14.4％，由于是纳入了全国性数据，可能更能代表一般IBD人群的情况。

此外，发现来自IBD转诊中心的LGD患者发生晚期恶性肿瘤的风险更高。这可能是由于转诊中心内IBD患者疾病更加复杂，癌变的风险更高。

与此相类似，最近的一项荟萃分析显示消化专科医生诊断的LGD患者，结肠癌风险要高于基层医院的LGD患者。

之前一项纳入671例UC患者的荟萃分析显示，晚期恶性肿瘤发生率是18/1000患者-年，与这项队列研究中17.4例/1000患者-年的发生率高度一致。

这项研究的IBD患者中，结肠癌(CRC)的年发生率为1.0％，之前有报道“非增生性” UC 患者的CRC年发生率为0.3％，而非IBD一般人群中仅为0.017–0.041％。

诊断低级别异型增生(LGD)时年龄较大，与后续晚期恶性肿瘤的风险较高有关。这可能反映了老年患者总体偏高的结肠癌风险。

此外，男性也是进展为恶性肿瘤的一个独立危险因素。

在非IBD一般人群中，男性是发生高危腺瘤的已知危险因素。丹麦一项基于人口的大型研究也发现，男性IBD患者的CRC风险更高。

有研究表明，雌激素等激素作用对女性具有保护作用，可以降低女性结肠癌(CRC)的风险。

这项全国队列研究的结果，可能会影响IBD患者发现低级别异型增生后癌变监测的临床建议。

目前美国胃肠病学协会指南建议，对LGD的IBD患者加强监测，但未指定癌变监测的时间间隔。

英国胃肠病学会[BSG]指南，建议IBD患者发现LGD随后的5年中，每年进行一次结肠镜检查。

这项研究的发现支持这一建议，即大多数晚期恶性肿瘤是在LGD诊断后5年内进展，中位时间3.6年。

尤其是在诊断LGD后1年内，检测到了28%（146/526）发展为晚期恶性肿瘤的病例。鉴于上述发现，建议在检测到LGD后1年内进行首次结肠镜检查。

此外，在检测到LGD后1年内接受结肠切除术的IBD患者中，23％结肠手术标本中观察到了晚期恶性病变，这进一步强调了LGD患者实际存在的恶性病变风险。

利用风险分层，可以针对IBD患者进行个体化的癌变内镜监测方案。

类似于BSG指南，可以建议高危患者（男性、诊断LGD＞55岁，IBD转诊中心）在LGD诊断后的5年内，每年均接受内镜下癌变监测。

可以根据文献报道的其它高风险特征，例如：多灶性LGD、非息肉性LGD、病变>1 cm、LGD患者狭窄、伴随的原发性硬化性胆管炎（PSC），这种密切的癌变监测策略也可能同样适合。

相比之下，初次结肠镜检查时没有异型增生的低危患者，很可能不需要密切内镜监测。间隔时间有待进一步研究确定。

总之，这项荷兰全国IBD患者队列发现，发生低级别异型增生(LGD)15年后，晚期恶性肿瘤的累积发生率为21.7％。

潜在的风险因素包括：LGD发生时的年龄(≥55岁)、男性以及在IBD转诊中心就医。

上述发现支持当前的临床指南，建议在IBD患者中检测到低级别异型增生后，应每年接受内镜下癌变监测。