撰文 | 是晶晶呀

责编 | 翊竑

现阶段安全有效的COVID-19疫苗已经被成功研制，但在疫苗的生产、分配和经济可负担性方面仍存在重大挑战，尤其是在资源匮乏的情况下【1】。因此，确定廉价、广泛可用和有效的COVID-19疗法非常重要，尤其是重新利用广泛可用且安全性已广为人知的现有药物。

氟伏沙明是一种选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 和 σ-1 受体 (S1R) 激动剂【2】。氟伏沙明治疗 COVID-19有多种潜在机制，包括抗炎和潜在的抗病毒作用。先前有报道过一个小规模的随机、安慰剂对照试验提出了氟伏沙明降低 COVID-19患者临床恶化风险的可能性，这一发现需要进行更大规模的随机、安慰剂对照研究来进一步证实。

近日，来自巴西米纳斯吉拉斯州天主教大学医学部（Department of Medicine, Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil）的Gilmar Reis（第一作者）在LANCET GlOB HEALTH上发表题为 Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial 的文章，该研究通过首个测试氟伏沙明对COVID-19急性治疗疗效的大型随机对照试验，发现在服用氟伏沙明10天后，住院主要转归(定义为因COVID-19急诊留观或转至三级医院)的绝对危险度降低了5%，相对危险度（RR）降低了32%。本研究呈现了在数据和安全监查委员会（DSMC）建议中止活性氟伏沙明组试验后、基于对所有受试对象的28天随访所获得的完整分析结果。鉴于氟伏沙明的安全性、耐受性、易用性、低成本和广泛可用性，这些发现可能会影响国内外针对COVID-19 的临床管理指南。

研究总共筛选了9803名潜在的参与者。TOGETHER试验于2020年6月2日招募了第一个参与者，并于2021年1月20日开始氟伏沙明组的随机入组。由于试验仍在进行中，在此仅提供随机分配入氟伏沙明组的研究对象及其同期对照者的描述性总结。到2021年8月5日，1497名招募的参与者被随机分配到氟伏沙明(n=741)或安慰剂组(n=756)，1826名参与者被随机分配到其他治疗组。截至2021年9月9日课题组完成28天随访的所有患者的数据。中位年龄为50岁 (18-102岁)，862名(58%)为女性。大多数参与者 [1428名 (95%)] 为混血，12名 (1%) 为白人，10名 (1%) 为黑人或非洲血统，其余47名 (3%) 不确定。就年龄、体重指数和并发症而言，两组总体平衡。随机分组前出现症状的平均天数为3.8天。

图1.试验概况

氟伏沙明组有79例 (11%) 受试者出现主要结局事件，而安慰剂组有119例(16%)受试者出现主要结局事件，大多数事件 (87%) 发生在住院治疗中。根据贝叶斯分析模型，有证据表明，氟伏沙明可降低住院主要转归（因COVID-19急诊留观或转至三级医院）(RR 0.68; 95%贝叶斯置信区间 [BCI] 0.52–0.88) RR 0.69；改良 ITT 人群 (即mITT 人群:定义为主要结局事件出现前至少接受24h治疗的人群) 中需要治疗的人数是20人(95% BCI 0.53–0.90)。每个方案单独分析显示均达到更大的治疗效果 (0.34,95% BCI 0.21-0.54)。与安慰剂相比，氟伏沙明组的事件发生率在 ITT 人群中为 99.8%，在改良ITT 人群中为 99.7%。

同时在预先指定的亚组分析中，课题组发现与安慰剂相比，氟伏沙明组在年龄、性别、症状出现天数、吸烟状况或合并症亚组中的治疗效果并未发生明显改变。

图2. 氟伏沙明相对于安慰剂的疗效概率和住院转归的贝叶斯相对风险

氟伏沙明治疗COVID-19疾病的潜在机制尚不明确。虽然现有的假设涵盖了几个潜在的机制【3】，研究氟伏沙明作为COVID-19治疗方法的最初起因是由于它可通过激活S1R发挥抗炎作用。S1R是一种内质网分子伴侣膜蛋白，参与许多细胞功能，包括调节内质网应激反应-未折叠蛋白反应和调节炎症触发反应中细胞因子的产生。在氟伏沙明存在的情况下，S1R可阻止内质网应激传感器IRE-1α对X-box protein 1的mRNA进行剪接和激活, X-box rotein 1是包括IL-6、IL-8、IL-1β和IL-12在内多种细胞因子产生的关键调节因子。

第二种可能的机制是氟伏沙明的抗血小板活性，SSRIs可以防止5 -羟色胺进入血小板并抑制血小板激活【4】，这可能会降低血栓形成的风险，这些抗血小板作用可以保护心脏。

最后一个潜在的作用机制可能与氟伏沙明增加血浆褪黑激素水平的作用有关【5】，需要进一步的体外和动物研究来帮助阐明最有可能的机制。

总之，这是首个测试氟伏沙明对COVID-19急性治疗疗效的大型随机对照试验。在使用氟伏沙明10天后，住院主要转归(定义为因COVID-19急诊留置或转至三级医院)的绝对风险降低了5%，相对风险降低了32%。

针对该研究，LANCET GlOB HEALTH期刊同期发表题为 Fluvoxamine for outpatients with COVID-19: where do we stand ? 的评论文章。文章指出，在该研究中，来自巴西的11个城市、总共1497名参与者被随机分配到氟伏沙明组或匹配的安慰剂组。并且所有纳入的参与者都对 SARS-CoV-2 (新冠病毒正式命明）和已知的疾病进展风险因素进行了检测。实验主要终点是COVID-19紧急情况下滞留超过6小时或住院 (定义为在COVID-19紧急情况下滞留或转到三级医院) 最长28天的双重指标。使用贝叶斯分析方法，研究人员发现氟伏沙明组达到主要终点的患者比例低于安慰剂组(11% vs 16%;相对风险:0.68;95%贝叶斯可信区间0.52-0.88)。文章表示，TOGETHER试验是迄今为止完成的最大的随机试验，旨在测试氟伏沙明对COVID-19患者的效果。

该研究结果为明确氟伏沙明在COVID-19门诊患者中的疗效迈出了重要一步，研究结果表明，氟伏沙明是一种有效、安全、廉价、耐药性相对较好的COVID-19门诊患者治疗方案。尽管TOGETHER试验取得了重要发现，但氟伏沙明对COVID-19患者的有效性和安全性仍存在一些问题。关于氟伏沙明对死亡率和住院率等结果的影响，仍需进一步确定答案。最后，尚不清楚TOGETHER试验的结果是否可扩展到其他COVID-19群体，包括没有疾病进展危险因素的人群、完全接种疫苗的人群，以及那些感染了delta变异或其他变异类型的人群。

参考文献：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214109X21004484?via%3Dihub

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214109X21005015?via%3Dihub

制版人：十一

参考文献

1.Torres I, Artaza O, Profeta B, Alonso C, Kang J. COVID-19 vaccination: returning to WHO’s Health For All. Lancet Glob Health 2020; 8: e1355–56.

2.Omi T , Tanimukai H, Kanayama D, et al. Fluvoxamine alleviates ER stress via induction of sigma-1 receptor. Cell Death Dis 2014; 5: e1332.

3. Sukhatme VP, Reiersen AM, Vayttaden SJ, Sukhatme VV . Fluvoxamine: a review of its mechanism of action and its role in COVID-19. Front Pharmacol 2021; 12: 652688.

4.Schlienger RG, Meier CR. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on platelet activation: can they prevent acute myocardial infarction? Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3: 149–62.

5.Rosen DA, Seki SM, Fernández-Castañeda A, et al. Modulation of the sigma-1 receptor-IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis.Sci Transl Med 2019; 11: eaau5266