肾素浓度125.16是怎么回事(肾素浓度105)临诊应对 l 2022
肾上腺意外瘤
诊治途径
编译：陈康
doi.org/10.1210/clinem/dgab512
肾上腺肿瘤通常在因肾上腺肿块以外的原因进行的腹部横断面成像中意外发现。在过去的20年里，肾上腺肿瘤的发病率增加了10倍，其中大部分是在老年人中诊断出来的。对于任何新发现肾上腺肿块的患者，确定肾上腺肿块是否为恶性以及是否具有激素活性对于指导优化治疗同样重要。5-8%的肾上腺肿瘤患者诊断为恶性肿瘤，风险较高的情况包括：
有肾上腺外恶性肿瘤病史，
年轻患者、
影像学特征不确定的大型肾上腺肿瘤患者
双侧肾上腺肿瘤患者。
尽管肾上腺意外瘤中明显的激素过量并不常见，但可在高达30-50%的患者中诊断出轻度自主皮质醇分泌。由于自主皮质醇分泌与心血管并发症和代谢异常增加有关，所有肾上腺意外瘤患者都需要进行地塞米松抑制试验。肾上腺肿瘤的治疗因病因、相关合并症和患者意愿而异。本文以病例起始，涉及肾上腺病变/占位患者诊断和评估的现有证据，并重点讨论了肾上腺意外瘤最常见病因的处理。
三个病例
患者女，61岁，因在近5-7年间体重持续增加20kg而就诊。近期被诊断为2型糖尿病(血红蛋白A1C[HbA1C] = 7.1%，未服用药物)。其他合并症包括高血压，正在进行赖诺普利10 mg/日联合氨氯地平5 mg/日治疗。两年前，她被诊断为骨质疏松症(仅每天用钙和维生素D补充剂治疗)。数月前，意外发现患者左侧肾上腺有一个2.2 cm的肿块。体格检查显示体重指数(BMI)为41.3 kg/m2，血压为138/86mm Hg，但无库欣综合征特征。
腹部CT平扫显示，左侧肾上腺占位富脂(-12 HU)，最大直径为2.2 cm(图 1A)。右侧肾上腺显示正常。基线实验室检测结果见表1。
表1 3个病例的实验室检查
图1 肾上腺意外瘤的CT成像
病例2
患者女，24岁，因几个月前在急诊室进行CT扫描时意外发现肾上腺肿块而就诊。随后，她被诊断出患有阑尾炎并接受了治疗。此后，她完全康复，无症状。她没有服用任何药物或补充剂。她的体格检查正常，没有任何皮质醇或雄激素分泌过多的迹象。她的BMI值为23.6 kg/m2，血压为115/64mm Hg。
复查CT扫描，发现左侧肾上腺肿块6.8 cm，HU为36(图 1B)。与4个月前的既往影像学检查相比，发现体积增大1 cm。实验室检查结果可见(表1)。
患者女，47岁，因评估双侧肾上腺肿瘤就诊。在过去3年中，患者体重逐渐增加(9kg，大部分在腹部)，出现锁骨上和颈背脂肪垫、大腿上部和腹部纹、焦虑和失眠。此外，她报告了8个月前诊断出的新发高血压和新发2型糖尿病(HbA1C = 7.8%)。评估时，药物包括赖诺普利、氨氯地平、氢氯噻嗪和二甲双胍。体格检查显示，血压为163/97 mm Hg，BMI为31.7kg/m2。患者有腹部和大腿上部纹、面部圆形和红斑、背颈垫和锁骨上垫。怀疑为库欣综合征，并进行实验室检查(表1)。复查影像学，发现双侧肾上腺结节，右侧2.2 cm，左侧2.4 cm，符合肾上腺腺瘤(双侧HU为5)。
肾上腺肿瘤通常在5-7%的患者的腹部横断面成像中发现【J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4): e973-e981】。在过去的20年里，肾上腺肿瘤的发病率增加了10倍，与此同时，腹部CT和磁共振成像(MRI)研究的数量也在增加【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(11):894-902】。发病率增加的大部分原因是在> 65岁的老年人中更频繁地发现较小的肾上腺腺瘤，而大肿瘤和恶性肿瘤的数量保持不变【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11): 894-902】。肾上腺肿瘤在男性(45%)和女性(55%)中几乎相同，诊断的中位年龄为62岁。肾上腺肿瘤在儿童中非常罕见，在< 18岁的患者中仅诊断出肾上腺肿瘤的1% 【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11): 894-902】。
肾上腺肿瘤大致可分为5类:
(1)肾上腺腺瘤和结节性增生；
(2)其他良性病变(髓脂肪瘤、囊肿、血肿等)；
(3)肾上腺皮质癌(ACC)；
(4)其他恶性肿瘤(转移瘤、肉瘤、淋巴瘤)；
(5)嗜铬细胞瘤。
基于人群的数据表明，恶性肾上腺肿瘤在所有病例中的诊断率为8.6%，其中大部分为肾上腺转移，仅0.3%为ACC【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11): 894-902】。但应该知晓，大部分肾上腺转移病例是在其他恶性肿瘤诊治或随访过程中出现的，并非就诊于内分泌科，如疑似转移或淋巴瘤的患者由其他专科（肿瘤内科，呼吸科血液科或泌尿外科）进行评估，而就诊于内分泌科评估的患者中，病理的分布是不同的，其中大多数恶性肿瘤患者的诊断是ACC，并且只有少数患者被诊断为其他恶性肿瘤【Endocr J. 2020; 67(2): 141-152；J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(2): 637-644】。在最近一项对肾上腺转移患者的研究中，只有30%的肾上腺转移患者接受了内分泌学评估【Clin Endocrinol (Oxf). 2020; 93(5): 546-554】。同样，只有10%转诊接受肾上腺活检的患者接受内分泌科的评估【Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 85(5): 710-716】。
大多数良性肿瘤为肾上腺皮质腺瘤，占所有肾上腺肿瘤患者的85%【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11): 894-902】。肾上腺皮质腺瘤在约50%-60%的病例中表现出肾上腺激素过量的生化证据，最常见的是轻度自主皮质醇分泌(mild autonomous cortisol secretion，MACS)【J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(4):e973-e981】。正如最近一项基于人群的研究所表明的，只有少数肾上腺肿瘤患者接受优化针对激素过量的治疗，尤其是MACS患者，但也有可能是原发性醛固酮增多症和较轻度库欣综合征(CS)患者【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11): 894-902】。如果未治疗，肾上腺激素过量与增加的心脏代谢风险、多种合并症和增加的死亡率有关【Ann Intern Med. 2019; 171(2): 107-116；Gland Surg. 2020;9 (1): 43-58】。因此，确定肾上腺肿块是否为恶性以及肾上腺肿块是否具有激素活性对于确定最佳治疗方法同样重要。
肾上腺意外瘤的病因
肾上腺腺瘤占意外发现的肾上腺肿瘤的大多数(88%)【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11): 894-902】，包括内分泌就诊人群(81%-88%)【Endocr J. 2020; 67(2): 141-152；Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(9): 773-781；Int J Environ Res Public Health. 2019; 16(10): 1872】。
诊断时的肿瘤分布【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11): 894-902；Ann Intern Med. 2019; 171(2): 107-116；Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(9): 773-781】：
肾上腺腺瘤的中位肿瘤大小为1.5-2.5 cm，
95%-98%的肿瘤大小< 4 cm。
约15%的患者可见双侧肾上腺腺瘤。
影像学检查CT值分布显示：
约60%的腺瘤富含脂质，平扫HU<10，
25%的腺瘤HU在10-19之间，
15%的腺瘤HU >20。
在高达35%至50%的患者中诊断出自主皮质醇分泌(表2) 【J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4): e973-e981；Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11): 894-902】。值得注意的是，具有明显激素过量的腺瘤也通常仅在意外发现肾上腺肿块后才被诊断出，而不是以CS或原发性醛固酮增多症为特征而诊断【Endocr J. 2020;67(2): 141-152.；Int J Environ Res Public Health. 2019; 16(10): 1872；Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2(1): 30-39】。
表2 肾上腺肿瘤的临床、影像学和生化表现
3.3%-6.2%的肾上腺意外瘤患者诊断为肾上腺髓样脂肪瘤(表2)（有关髓样脂肪瘤的进一步信息可见公众号内链接：临床疾病 l 2021肾上腺髓样脂肪瘤（完整版）**）。患者通常表现为单侧肾上腺髓样脂肪瘤，中位大小约为2-2.5cm；然而，大小范围非常宽泛，可以在0.5和> 15 cm之间【Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(1):11-18】。双侧髓脂肪瘤占所有患者的5%，20%的患者肿瘤> 6 cm 【ClinEndocrinol (Oxf). 2020;93(1):11-18】。
除髓样脂肪瘤外，良性非皮质肾上腺肿瘤较为罕见，共占1-2%【Clin Endocrinol (Oxf). 2021;95(1):47-57；Yonsei Med J. 2018;59(4):501-510；LancetDiabetes Endocrinol. 2020;8(11):894-902；Endocr J.2020;67(2):141-152；Lancet Diabetes Endocrinol.2020;8(9):773-781；Int J Environ Res Public Health.2019;16(10):1872】，包括：
神经节细胞瘤
囊肿
血管瘤
淋巴管瘤
神经鞘瘤。
这些肿瘤的影像学特征各不相同，常根据肾上腺切除术后的组织学诊断可疑肿块。
嗜铬细胞瘤
嗜铬细胞瘤占人群中肾上腺肿瘤患者的1.1%，占内分泌环境评估患者的4%-8.5%(表2) 【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(11): 894-902；Endocr J. 2020; 67(2): 141-152；J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(2): 637-644】。只有27%的患者根据对儿茶酚胺过量症状评估，被诊断为嗜铬细胞瘤，而大多数是意外发现的(61%)或根据基因病例检测(12%)【J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104(5): 1386-1393】。当意外或根据症状诊断时，嗜铬细胞瘤通常是大肿瘤，中位大小为4-5 cm，4%-10%的病例为双侧肿瘤【J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1386-1393】。然而，当根据已知遗传倾向患者的病例筛查成像进行诊断时，嗜铬细胞瘤通常较小且更可能为双侧【J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104(5): 1386-1393】。嗜铬细胞瘤在平扫CT扫描上通常表现为HU > 20(92%)，仅7.5%的患者HU在10-20之间，0.5%的患者HU恰为10。未报告嗜铬细胞瘤的HU <10【J Clin Endocrinol Metab.2019;104(5):1386-1393；J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104(2): 312-318；Gland Surg. 2020; 9(2): 362-371；Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2(1): 30-39】。约4%的嗜铬细胞瘤在正常检测儿茶酚胺过量时可能在生化上无反应【J ClinEndocrinol Metab. 2019;104(5):1386-1393】，或者由于缺乏儿茶酚胺分泌，或者肿瘤尺寸较小时仍然应用这些指标的常规标准来判定。
ACC是一种罕见的恶性肾上腺肿瘤，占人群中所有肾上腺肿瘤的0.3%和恶性肾上腺肿瘤的3.6%【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(11):894-902】。然而，ACC是内分泌临床评估的最常见肾上腺恶性肿瘤，约占内分泌医生所见患者的5%(表2)【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):773-781】。在42%-44%的病例中意外发现ACC【LancetDiabetes Endocrinol. 2020;8(9):773-781；Mayo Clin ProcInnov Qual Outcomes. 2018;2(1):30-39】，但随后针对激素过量的检查经常是异常的【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):773-781】。ACC表现为单侧肿块，大多数ACC在发现时较大，中位大小为10 cm【Lancet Diabetes Endocrinol.2020;8(9):773-781；Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes.2018;2(1):30-39】。在影像学上，ACC为异质性肿瘤，或在平扫上显示HU > 20，中位值为35 HU【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(9): 773-781；Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018;2(1):30-39】。仅2%的ACC在肿瘤大小< 4 cm时被发现，且仅1%在平扫扫描上的HU介于10-20之间【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):773-781】。
肾上腺转移是恶性肾上腺肿块最常见的病因，在一项基于人群的研究中占所有肾上腺肿瘤的7.5%和所有恶性肾上腺肿瘤的86%【Lancet Diabetes Endocrinol.2020;8(11):894-902】。然而，肾上腺转移在内分泌临床中并不常见，仅有1/4的肾上腺转移患者接受内分泌检查【Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(5):546-554；ClinEndocrinol (Oxf). 2016;85(5):710-716；Lancet DiabetesEndocrinol. 2020;8(11):894-902】。尽管大多数肾上腺转移是在癌症分期成像期间发现的，但仍有36%是意外发现的【Clin Endocrinol (Oxf).2020;93(5):546-554】。患者中位肿块大小为3 cm，范围在0.5和20 cm之间(表2)【Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(5):546-554】。双侧肾上腺转移很常见，24%的患者在初次诊断时表现出双侧疾病，43%的患者在随访期间发展为双侧疾病【Clin Endocrinol (Oxf).2020;93(5):546-554】。12%的双侧肾上腺转移患者可诊断为临床前或有症状的原发性肾上腺功能不全【Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(5):546-554】。其他非常罕见的肾上腺恶性肿瘤包括淋巴瘤、肉瘤和神经母细胞瘤【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(11):894-902；Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):773-781；Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018;2(1):30-39】。
肾上腺恶性肿瘤的诊断基于相关病史、影像学检查以及包括尿液和血清类固醇分析，罕见情况下肾上腺活检或诊断性肾上腺切除术(表2,图 2)。
图2 肾上腺意外瘤的检查:病因评估
发现肾上腺肿块前后的情况有助于估计恶性肿瘤的风险。所有肾上腺意外瘤中只有3.3%为恶性，而在有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者中，癌症分期成像发现的肾上腺肿瘤中有43%【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(11):894-902】。在发现肾上腺肿块的所有患者中，只有3%根据明显的激素过量症状进行诊断【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(11):894-902】。应根据肾上腺肿块的影像学特征解释肾上腺肿块发现前后的情况(表2,图 2)。
平扫、具有廓清特征的对比增强CT和具有化学位移分析的MRI，是评估肾上腺肿瘤最常用的成像技术【Eur J Endocrinol.2016;175(2):G1-G34；Endocr Pract. 2019;25(2):178-192；Eur J Endocrinol. 2016;175(2):R51-R64】。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)通常保留给有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者【Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): G1-G34；Endocr Pract. 2019; 25(2): 178-192；Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): R51-R64】。除了肾上腺肿块的肿瘤大小、肿瘤边界和异质性的特征外，肾上腺肿块的影像学特征也为恶性肾上腺肿块和嗜铬细胞瘤的诊断提供有价值信息(图 2)【Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): R51-R64；J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104(2): 312-318；Gland Surg. 2020; 9(2): 362-371】。
恶性肿瘤的风险与肿瘤大小成正比。在一项针对1287名患者的人群研究中，6%的< 2 cm肾上腺肿瘤和9%的2-4 cm肾上腺肿瘤为恶性，而34%的>4cm肾上腺肿瘤为恶性【Lancet Diabetes Endocrinol.2020;8(11):894-902】。在三级中心对705例>4 cm的大型肾上腺肿瘤患者进行的研究中，恶性肿瘤的患病率与人群设置相似(31%)【Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018;2(1):30-39】。由于ACC在就诊时的中位大小为10 cm，因此肿瘤大小越大，诊断的可能性就越高；然而，肿瘤大小在肾上腺转移中价值与上述情况不同(此类情况诊断时中位大小，3 cm)，可能是因为在患有肾上腺外恶性肿瘤的患者中通过癌症分期可进行早期发现【Clin Endocrinol (Oxf). 2020; 93(5): 546-554；Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2(1): 30-39；Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(9): 773-781】。ACC几乎总是单侧肾上腺肿块，而24%-43%的肾上腺转移瘤为双侧【Clin Endocrinol (Oxf). 2020; 93(5): 546-554；Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2(1): 30-39】。因此，在人群中大多数恶性肾上腺肿瘤为肾上腺转移的情况下，与单侧肾上腺肿瘤相比，双侧性与恶性肿瘤的风险高2.3倍相关【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8 (11): 894-902】。
检查既往可用的影像可能对评估恶性肿瘤的风险有价值。如一项为期平均50个月的大型肾上腺腺瘤系统回顾和荟萃分析所报告，观察到平均肿瘤生长为2 mm，且2.5%的患者中总体肿瘤生长至少为10 mm【Ann Intern Med. 2019;171(2):107-116】。腺瘤中肿瘤生长的影像学证据也取决于在其自然病史中何时首次检测到腺瘤。据报告，基线时较小的腺瘤(< 2.5 cm)比较大的腺瘤(> 2.5 cm)生长得更多【Ann Intern Med. 2019;171(2):107-116】。随着随访时间的延长(> 24个月)，腺瘤也更容易生长【Ann Intern Med. 2019;171(2):107-116】。在任何最初分类为良性肾上腺肿瘤的患者中未报告恶性转化【Ann Intern Med. 2019;171(2):107-116；ClinEndocrinol (Oxf). 2020;93(1):11-18】。
嗜铬细胞瘤生长缓慢，约3-5mm/y【Endocr Pract. 2017;23(3):342-352；UrolOncol. 2021;39(2):134.e1-134.e8】，但数据很少，因为肾上腺切除术是任何嗜铬细胞瘤患者的主要治疗标准。
恶性肾上腺肿瘤的肿瘤生长是不同的。报告恶性肿瘤肿瘤生长的研究很难解释，因为联合治疗可能影响肿瘤生长，因肾上腺切除术导致随访时间短，或可能偏向于有不寻常自然史的病例。在1项小型研究中报告平均60 mm/y的肿瘤生长【AJR Am J Roentgenol. 2019;213(3):632-636】。另一项研究报告，在2-12个月内绝对生长8 mm诊断恶性肿瘤的敏感性为72%，特异性为81%【Endocr Pract. 2010;16(4):577-587】。
平扫CT和MRI伴化学位移分析均可评估肾上腺肿块内的脂质含量。平扫上的HU测量值< 10，表明病变富含脂质。HU界限值> 10表明检测肾上腺肿块患者恶性肿瘤的敏感性为100%，特异性为33%-72%【Clin Endocrinol (Oxf).2018;88(1):30-36；Eur J Endocrinol. 2016;175(2):R51-R64】。换言之，HU <10的均质肾上腺肿块可明确诊断为良性。该界限值可准确应用于> 4cm的大型肾上腺肿瘤和恶性肿瘤高危患者，如肾上腺外恶性肿瘤患者。例如，在一项对705例肾上腺肿瘤> 4 cm患者的研究中，嗜铬细胞瘤、ACC和其他恶性肿瘤的非增强CT最小HU分别为18、18和14【Mayo Clin ProcInnov Qual Outcomes. 2018;2(1):30-39】。在另一项对353例因担心恶性肿瘤而转诊接受肾上腺活检的患者进行的研究中，最终诊断为恶性病变的患者中位非增强HU为36，最小HU为11【Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(1):30-36.】。
MRI上的化学位移分析显示，诊断恶性肾上腺肿块的敏感性为86%-90%，特异性为85%，大多数研究规模较小，且对个体可变性存在一定顾虑【Eur JEndocrinol. 2016;175(2):R51-R64】。由于平扫CT和MRI均评估脂质含量，因此通常情况下，获取两项研究的结果来确定肾上腺肿块特征价值有限。
据报告，CT廓清分析在恶性肿瘤诊断成像准确性的系统回顾和荟萃分析中表现欠佳，可用数据有限，诊断恶性肿瘤的敏感性仅为16% (95% CI，3-40)，特异性为86% (95% CI，64-97)【EurJ Endocrinol. 2016;175(2):R51-R64】。综合而言，数据较少、报告准确性稍差和相关费用高，根据最新指南，CT廓清分析不建议作为肾上腺肿块的二线检测【Eur J Endocrinol.2016;175(2):G1-G34】。
在一项对成像诊断准确性的系统回顾和荟萃分析中，据报告，当使用肾上腺与肝脏的标准化摄取值(SUV)比率时，FDG-PET扫描的敏感性为82%-100%，特异性为96%【EurJ Endocrinol. 2016;175(2):R51-R64】。随后对89例患者进行了研究，其中44例为恶性，36例为良性肾上腺肿瘤，FDG-PET肾上腺与肝脏比值> 1.8，其敏感性等于特异性86%【Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(1):30-36】。另一项对70例良性肾上腺肿瘤、35例肾上腺皮质癌和12例肾上腺转移瘤的研究显示了相似的结果:FDG-PET肾上腺与肝比值2.5产生85%的敏感性和90%的特异性，而临界值3.4产生83%的敏感性和90%的特异性【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(5):1448-1459】。假阳性可能发生在功能正常的肾上腺腺瘤中，而假阴性结果可能发生在小的转移灶中和出现明显坏死时【Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(1):30-36；JClin Endocrinol Metab. 2021;106(5):1448-1459】。嗜铬细胞瘤是FDG高摄取；然而，除非怀疑为转移性或多灶性疾病，否则嗜铬细胞瘤患者的FDG-PETCT扫描通常不适用。
血清和尿液类固醇谱在肾上腺肿块的诊断工作中均有价值，这一点在以往公众号内已有介绍：临床内分泌未来篇 l 肾上腺类固醇生物合成和代谢障碍及类固醇代谢组学分析-概述**；内分泌疾病中非常有价值的快速无创诊断领域，但似乎国内各检测机构的热情并不高，问了不少机构都没有此类计划。已在皮质醇和醛固酮过量的诊断以及ACC的诊断中研究了类固醇谱【Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021; 35(1): 101488；JCI Insight. 2017; 2(8) :e93136；Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24(3): 200-207；Horm Cancer. 2015; 6(4): 168-175；Eur J Endocrinol. 2019; 180(2): 117-125；Clin Chem.2017; 63(12): 1836-1846；Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):7 73-781】。最近，在一项针对2017年患者的大型多中心研究中对尿类固醇谱进行了前瞻性验证，结果表明尿类固醇谱在ACC诊断中具有较高的准确性，尤其是在与影像学特征(平扫上肿瘤大小>4 cm且HU > 20)相结合时【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(9): 773-781】。类固醇谱的基础是ACC分泌类固醇前体的量增加，有时比其他肾上腺肿瘤高10-40倍【Clin Chem. 2017; 63(12): 1824-1835】。因此，即使是诊治标准测试中的“无功能”ACC也可通过尿类固醇谱进行检测，除非肿瘤已失去类固醇生成能力，这种情况非常罕见(表2) 【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):773-781】。
在肾上腺肿块的诊断工作中，很少需要肾上腺活检。不确定性质的无功能肾上腺肿块，如活检结果可能改变治疗方法则有价值，如怀疑ACC以外的恶性肾上腺肿瘤(肾上腺转移瘤、肉瘤、淋巴瘤)或肾上腺肿块的感染性病因(真菌、结核)【Endocrine. 2018; 62(3): 721-728；Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): G1-G34】。肾上腺活检诊断肾上腺恶性肿瘤的敏感性和特异性分别为89% -100%和91%-99%【Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 85(5): 710-716；Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): R65-R80；Minerva Endocrinol. 2019; 44(3): 288-300；Endosc Ultrasound. 2019; 8(3): 180-187；Endocr Pract. 2017; 23(12): 1402-1407】。
肾上腺活检对ACC的诊断准确性较差，可能存在较高的针道植入风险和较差的预后；因此，ACC的无创诊断是关键。值得注意的是，肾上腺活检的非诊断率为3%-8.7%，并发症发生率高达4%【Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 85(5): 710-716；Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): R65-R80；Minerva Endocrinol. 2019; 44(3): 288-300】。报告的并发症通常较轻，包括肾上腺周围出血、无症状气胸和疼痛。与超声内镜引导下细针穿刺相关的并发症低于CT引导下活检【Endocr Pract. 2017;23(12):1402-1407】。值得注意的是，病例系列描述了0.7%-1.7%的病例因疏忽而导致嗜铬细胞瘤活检【Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 85(5): 710-716；Abdom Radiol (NY). 2021; 46(3): 1171-1178】，其可引起高血压、震颤和心动过速【Clin Endocrinol(Oxf). 2016; 85(5): 710-716；Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): R65-R80；】。这并不奇怪，因为有报道仅四分之一的患者在活检前进行可能的嗜铬细胞瘤检测【Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 85(5): 710-716】。
评估肾上腺意外瘤患者可能存在的激素过量的第一步是获取详细的病史，包括家族史和可能影响激素检测的当前药物(图 3)。还应调查合并症的临床病程和组合，因为这可能是激素过量的线索(表3)。例如，一名既往健康的40岁个体近期被诊断为血脂异常和高血压，即使通过药物治疗可得到很好的控制，也可能比意外发现肾上腺肿块前有10年2型糖尿病病史时诊断更相关。关于糖皮质激素当前和近期使用情况的问题是肾上腺意外瘤初步评估的关键问题之一，糖皮质激素既可能影响实验室检查，也可能导致医源性CS。
表3 肾上腺激素分泌过多的临床表现
图3 肾上腺意外瘤评估:临床和激素评估。
少数肾上腺肿瘤可表现为多种遗传综合征:高达5%-10%的ACC、25%的双侧大结节性增生和40%分泌儿茶酚胺的肿瘤病例存在种系突变(Endocrine. 2021;71(3):595-603；Nat Rev Cancer. 2014;14(2): 108-119； Presse Med. 2018;47(7-8 Pt 2):e119-e125)。因此，重要的是在体格检查和收集病史时评估可能的综合征相关性，这些相关性可能是潜在遗传疾病的线索(表4)(Endocrine. 2021; 71(3): 595-603；Nat Rev Cancer. 2014; 14(2): 108-119； Presse Med. 2018; 47(7-8 Pt 2): e119-e125；JAMA Oncol. 2017; 3(9): 1204-1212；Endocr Relat Cancer. 2015;22(4):T91-103；Eur J Hum Genet. 2016;24(4):569-573；J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10): 3656-3662；Endocr Rev. 2017; 38(6): 489-515；Eur J Endocrinol. 2012; 166(2): 269-279；Lancet. 2005; 366(9486): 665-675； Pediatr Blood Cancer. 2017; 64(8): e26432；J Urol. 2013; 189(2): 430-435；Eur J Endocrinol. 2018;178(4): 411-423)。可指向种系致病变异体的其他因素包括诊断时的年轻、家族性发生和双侧肾上腺肿块。
表4 肾上腺肿瘤相关的遗传疾病
MACS(肾上腺意外瘤+1-mg地塞米松抑制试验异常[DST]+无CS表现)是在30%-50%的肾上腺肿块患者中诊断出的最常见激素异常【J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4): e973-e981；Eur J Endocrinol. 2016;175(2): G1-G34；Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (5): 396-405】;因此，所有患者都应进行1-mg夜间DST，以排除皮质醇过量(表5,图4) 【Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): G1-G34；Endocr Pract. 2019;25(2):178-192】。初始实验室评估的其余部分应根据临床和影像学特征进行个性化评估:
如果有高血压或不明原因的低钾血症病史，应通过同时晨间血浆肾素和醛固酮测定排除原发性醛固酮增多症【J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(12): 3771-3783；J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(5): 1889-1916】;
如果平扫 HU > 10，应进行血浆或尿甲氧基肾上腺素类（MNs）检查【Mayo Clin Proc. 2019;94(10):2040-2052】;
如果怀疑ACC，升高的性激素和类固醇前体可以在肾上腺切除术之前无创确认（高度疑似）该诊断【Eur J Endocrinol. 2016;175(2):G1-G34】 (表5)。
对于1-mg DST异常伴提示CS体征的患者，可能需要进行额外检测(表5,图 4)。对于双侧肾上腺肿瘤(腺瘤或髓样脂肪瘤)患者，应考虑先天性肾上腺增生。最后，在高度怀疑为双侧浸润性疾病(双侧肾上腺转移)所致原发性肾上腺功能不全的患者中，应检测早晨ACTH和皮质醇(表5) 【Eur J Endocrinol. 2016;175(2):G1-G34】。
表5 肾上腺肿瘤患者的激素升高
图4 肾上腺腺瘤伴自主皮质醇分泌的探讨
皮质醇过量的实验室评估
1-mg DST是诊断MACS的最佳初始试验，如果血清皮质醇> 1.8 mcg/dL，则有此可能(表5) 。如果怀疑药物代谢或吸收异常导致假阳性，则伴随检测血清地塞米松（多数不需要）可协助了解药物的生物利用度(表5,图4)【J Endocrinol Invest. 2020;43(8):1105-1113；Eur J Endocrinol. 2017;176(6):705-713；Clin Chem. 2021;67(7):998-1007】。其他检查，如硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)和促肾上腺皮质激素(ACTH)可确认皮质醇过量程度和ACTH依赖性。当怀疑为CS时，可采用24小时尿皮质醇和午夜唾液皮质醇来确认诊断【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540】。值得注意的是，在MACS患者中，24小时尿皮质醇和午夜唾液皮质醇通常是正常的【Eur J Endocrinol. 2010;162(4):779-785；Endocrine.2017; 55(3): 969-980；J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(2): 395-397；Steroids. 2011; 76(1-2): 38-42；Endocr Connect. 2020; 9(10): 963-970；Endocrine. 2018; 59(3): 510-519；Clin Endocrinol (Oxf).2018; 89(6): 721-733；Clin Endocrinol (Oxf). 2018; 88(2): 209-216】。
多种抗高血压类别和其他药物可影响肾素和醛固酮的测定；在解释结果时应考虑这一点(表5) 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889-1916；Int J Clin Pract. 2019;73(7):e13353】。然而，建议筛查原发性醛固酮增多症应更具情况无需常规停用药物；这对于患者来说更方便，并且结果可能提供有价值的信息来指导未来的测试(表5) 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889-1916；J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):3771-3783】。
尿或血浆甲氧基肾上腺类(MNs)是检测嗜铬细胞瘤病例的首选检测方法【J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942】。两种测试都具有出色的诊断灵敏度【Endocrine. 2017;56(3):495-503】，如果在受控条件下测量，血浆甲氧基肾上腺素类具有稍微更好的性能【Endocrine. 2017;56(3):495-503；Clin Chem.2018;64(11):1646-1656】。几种药物、疾病和分析前因素可能导致假阳性结果，在对患者进行检测时必须予以考虑(表5)。
肾上腺意外瘤的初始治疗以影像学特征、临床评估和激素评估为指导。具有挑战性/诊断困难的病例应在多学科专家会议上进行讨论，尤其是在怀疑为恶性肿瘤、实验室评估显示为功能性肾上腺肿瘤且考虑进行肾上腺手术的情况下【Eur J Endocrinol. 2016;175(2):G1-G34】。对疑似肾上腺皮质癌、原发性醛固酮增多症或儿茶酚胺过量患者的治疗方法可参考近期发表的文献【J Clin Endocrinol Metab.2020;105(12):3771-3783；J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(4):1195-1208；N Engl J Med. 2019;381(6):552-565；EurJ Endocrinol. 2018;179(4):G1-G46；Ann Oncol.2020;31(11):1476-1490】。本文重点讨论肾上腺意外瘤患者最常见诊断的处理:
良性无功能肿瘤
MACS
双侧肾上腺疾病
无功能良性肾上腺肿块的处理:是否需要影像学随访？欧洲内分泌学会共识指南（ESE）建议均质肾上腺意外瘤<4 cm且平扫肿瘤衰减HU ≤10【Eur J Endocrinol. 2016;175(2):G1-G34/欧洲肾上腺意外瘤指南中文链接：指南共识 l 2016ESE临床实践指南：肾上腺意外瘤管理（欧+ENSAT）（全文+链接）**】者无需随访。该建议还应拓展至明显良性的肾上腺疾病，如无潜在固体成分的出血、单纯性囊肿和小髓脂肪瘤。2017年新诊断肾上腺肿瘤患者的前瞻性研究【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):773-781】和2项关于肾上腺意外瘤的大型回顾性研究【Ann Surg. 2020；Eur J Endocrinol. 2017; 177(6): 475-483】最近证实，肾上腺肿块< 4 cm(不考虑HU)发生ACC的风险极低。这些研究还提供了强力证据，证明除肿瘤大小界限值为4 cm外，HU界限值20对于排除ACC更为特异【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(9): 773-781；Ann Surg. 2020；Eur J Endocrinol. 2017; 177(6): 475-483】。对肾上腺意外瘤自然史进行的系统回顾和荟萃分析发现，在最初归类为良性肾上腺皮质腺瘤的2800例肾上腺意外瘤中，无恶性转化病例【Ann Intern Med. 2019; 171(2): 107-116】。
对于无功能性乏脂的小肾上腺意外瘤，需要进行额外检测，可能包括
3-12个月的随访成像；
诊断时的额外检测，例如替代成像或类固醇谱；
肾上腺切除术(图 2)。
应根据嗜铬细胞瘤、较小ACC或其他恶性肿瘤的检测前概率选择随访。
另一类可能受益于重复影像检查的肾上腺意外瘤是较大的髓样脂肪瘤。尽管是良性肿瘤，但> 3.5 cm的髓样脂肪瘤往往会随着时间的推移而生长，当其最大直径超过6 cm时，具有较小的压迫症状和出血风险【Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(1):11-18】。
良性无功能肾上腺腺瘤患者在诊断时心脏代谢疾病的患病率出奇地高，并且在随访期间还发现发生糖尿病前期和2型糖尿病的风险增加【J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4): e973-e981；Ann Intern Med.2019; 171(2): 107-116；Intern Med. 2016; 165(8): 533-542】，这可能与1-mg DST未能发现的轻度皮质醇过量有关【Intern Med.2016; 165(8): 533-542；J Clin Endocrinol Metab.2011; 96(12): 3775-3784】。因此，谨慎的做法是对这些患者进行合并症筛查，并酌情优化治疗。
在长期随访期间，最初诊断为无功能性肾上腺腺瘤或轻度自主皮质醇分泌的患者进展为明显激素过量的风险非常低(< 0.1%)【Ann Intern Med.2019;171(2):107-116】;然而，4%-12%最初归类为无功能的肾上腺意外瘤患者可在随访期间出现1-mg DST异常【Ann Intern Med.2019;171(2):107-116；Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(5): 396-405；Eur J Endocrinol. 2010; 162(4): 779-785；J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(3): 827-834】。因此，可考虑重复进行1-mg DST，以检测可能的MACS；其他情况下，建议不要对无功能肾上腺意外瘤患者进行常规的重复激素检查，除非存在临床问题(例如，可能与皮质醇过多相关的合并症的发生或恶化，或可能指向既往未识别的原发性醛固酮增多症的新的无法解释的低钾血症)【Ann Intern Med. 2019; 171(2): 107-116；Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): G1-G34】。例外情况是，乏脂的小肾上腺意外瘤且其嗜铬细胞瘤的检测前概率较高(例如，已知种系突变与分泌儿茶酚胺的肿瘤相关)，在肿瘤生长的情况下需要进行重复生化检测，如果发现甲氧基肾上腺素类增加，应考虑重复影像检查(表5)。
肾上腺切除术是原发肾上腺CS患者的首选治疗方法。但是，对于任何1-mg DST异常的患者，在将患者转诊接受肾上腺手术之前，必须确认皮质醇过量是ACTH非依赖性的，因为超过30%的库欣病患者可能有肾上腺结节，这些结节可能是巧合或继发于慢性ACTH刺激【J Endocrinol Invest. 2011; 34(8): e204-e209；J Endocrinol Invest. 1996; 19(2): 131-135】。
MACS越来越被认为是一种临床相关的心脏代谢疾病。
对4000多例良性肾上腺意外瘤患者的系统回顾和荟萃分析发现，MACS患者多种代谢疾病的患病率显著高于西方人群的预期【Ann Intern Med. 2019; 171(2): 107-116】：
高血压(64%)
肥胖(41%)
血脂异常(34%)
2型糖尿病(28%)
心血管事件(6%)。
还报告疲乏、心血管事件和死亡率的风险增加【Ann Intern Med. 2019; 171(2): 107-116；J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(8): e2770-e2777；Eur J Endocrinol. 2017; 177(1): 73-83；J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(9): e3307-e3315；Ann Intern Med.2021;42(1):164-173；J Clin Endocrinol Metab. 2021】。
研究还发现，MACS患者患骨质疏松症和(大多数为无症状)椎体骨折的风险很大(46%-82%)，相比之下，无功能性肾上腺意外瘤患者的这一风险为13%-23%【J Clin Endocrinol Metab.2009; 94(9): 3207-3214；J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(5): 2237-2241；Clin Endocrinol (Oxf).2009; 70(2): 208-213】。对肾上腺意外瘤患者(包括无功能肾上腺腺瘤患者和MACS患者)进行的一项基于人群的研究表明，与来自同一人群的参考受试者相比，骨折的患病率和发生率有所增加【Eur J Endocrinol. 2021; 184(4): 597-606】。
MACS的检测有时使治疗陷入两难境地:是仔细观察代谢合并症并寻求药物治疗，还是选择肾上腺切除术。一项针对MACS异质性定义的小型、大多为回顾性研究的荟萃分析显示，接受肾上腺切除术的MACS患者的血压、血糖控制和血脂异常得到改善，体重减轻【Eur J Endocrinol. 2016;175(6):R283-R295】。另一项研究发现，肾上腺切除术可降低MACS患者发生椎体骨折的风险【Eur J Endocrinol.2016;174(3):261-269】。三项小规模研究测试了米非司酮或甲吡酮/美替拉酮药物治疗降低MACS中皮质醇过量的潜在用途，作者报告对几项代谢参数的有益影响【Endocr Pract. 2019; 25(8): 846-853；J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(9): 3461-3469；Plos One. 2013; 8(4): e60984】。这些数据表明，MACS是导致心脏代谢风险增加的可治愈原因；然而，证据大多是基于小规模、异质研究；需要在该人群中进行随机对照试验，比较肾上腺切除术与保守治疗，以最终回答这个问题。在获得更多证据并识别出用于代谢风险分层的可靠标志物之前，必须根据临床、生化、影像学参数以及患者意愿对治疗决策进行个体化(图4)。诊断时年龄较轻、表现为较高程度MACS、较近期发病或潜在皮质醇相关合并症恶化的患者更可能从肾上腺切除术中获益，包括短期和长期。血浆ACTH和血清DHEA-S有助于确定皮质醇过量的严重程度【J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(3): 786-792；Endocrine. 2015; 48(2): 669-676；Biomedicines.2021; 9:741】，尽管前者可能不可靠，因为样本采集的分析前挑战，而后者在占MACS病例绝大多数的绝经后妇女中通常减少【Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5): 396-405】。1-mg DST期间较高的皮质醇浓度也与较高的心脏代谢疾病风险和死亡率有关【Eur JEndocrinol. 2016; 175(2): G1-G34；Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5): 396-405；Ann Intern Med. 2021; 42(1): 164-173.】。
如果决定对MACS进行保守治疗，则必须对患者进行监测，并优化治疗可能与皮质醇过多相关的合并症，包括高血压、2型糖尿病、血脂异常、骨丢失和无症状椎体骨折。应每1-2年重新评估患者的总体风险概况，并在适当时重新讨论肾上腺切除术。
约20%新诊断的肾上腺肿块患者存在双侧疾病(Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):773-781)。相对于单侧病变，双侧肾上腺肿块患者需要注意几个问题（见公众号内关于双侧肾上腺病变描述的内容：临床教学 l 双侧肾上腺意外瘤的鉴别诊断和治疗（2018）**）：
发生MACS (42% vs. 12%-23%，无功能肿瘤)、恶性肿瘤(16% vs. 7%，单侧肿瘤)和种系突变的风险较高，这些突变会导致原发性双侧大结节性肾上腺增生和双侧嗜铬细胞瘤(ARMC5、VHL、RET、SDHx、MAX、TMEM127、NF1、FH、MEN1和APC)(表4) (Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(11): 894-902；Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9): 773-781；Endocrine. 2021; 71(3): 595-603；Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 74(4): 438-444；Endocrine. 2012; 42(1): 164-173)。
双侧肾上腺病变的其他病因包括先天性肾上腺增生、ACTH依赖性CS、髓样脂肪瘤、感染、出血或杂合NR3C1突变(Eur J Endocrinol. 2018;179(2):R57-R67)。
双侧肾上腺意外瘤患者应接受与单侧疾病患者相同的初始评估(Eur J Endocrinol. 2016; 175(2):G1-G34)。
此外，在双侧腺瘤或髓样脂肪瘤的情况下，应考虑检测17-羟孕酮（见公众号内关于髓样脂肪瘤的内容：临床疾病 l 2021肾上腺髓样脂肪瘤（完整版）**）
如果高度怀疑有较大的肾上腺转移，应评估是否为原发性肾上腺功能不全(表5)。（见公众号内的病例：病例讨论2017.08.16-双侧肾上腺巨大占位）
双侧肾上腺意外瘤(更常见为MACS)患者皮质醇过多的高患病率，在认为手术有益时对诊断和治疗提出挑战(图3)。几篇文献建议，如果肿块大小不一，应切除最大的肾上腺(Eur J Endocrinol. 2016;175(2):G1-G34)。这种方法可防止终生需要糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗，且初始缓解率高达97%，包括暂时性术后肾上腺功能不全以及与皮质醇过多相关合并症的改善(Eur J Endocrinol. 2018; 179(2): R57-R67)。尽管如此，仍有20%-70%的病例出现复发，且多达33%的患者在随访期间会接受对侧肾上腺切除术以控制皮质醇增多症(Eur J Endocrinol. 2018; 179(2): R57-R67；J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(3): e922-e923)。对于ACTH非依赖性CS伴双侧肾上腺增大大小相似的患者，也可考虑将双侧肾上腺切除术作为初始治疗策略(Eur J Endocrinol. 2018; 179(2): R57-R67)。肾上腺静脉取样(AVS)以确定皮质醇分泌的主要部位是一项有前途的技术，该技术已显示出良好的性能，但尚未实现标准化(World J Surg. 2008; 32(5): 856-862；J Clin Endocrinol Metab.2018; 103(12): 4553-4560)。
根据影像学表型(< 10 HU)排除恶性肿瘤。MACS是根据异常地塞米松抑制试验(皮质醇> 1.8 mcg/dL)以及低ACTH和DHEA-S诊断的。就MACS与心血管合并症(高血压、糖尿病、肥胖)的可能关系向患者提供建议。讨论保守治疗与肾上腺切除术的比较。患者决定行腹腔镜肾上腺切除术。病理证实为肾上腺皮质腺瘤。
术后根据患者次日清晨皮质醇2.1 mcg/dL诊断肾上腺功能不全。开始补充氢化可的松的同时，计划定期重新评估肾上腺功能。6个月随访时，患者下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复，停用氢化可的松。临床上，患者体重减轻7公斤，血压测量值改善(采用相同的降压药物治疗)。术后6个月随访HbA1C降至6.5%。
患者被告知，肾上腺肿块最可能的诊断为ACC(因为肿瘤显著生长、肿瘤大、影像学特征不确定以及糖皮质激素和雄激素均过量)。她接受左侧肾上腺肿块的开放性切除术。病理学上，肿块大小为5.5 × 7.5 ×6.9 cm。Weiss评分5分，KI67为10%，诊断为ACC。患者因接受糖皮质激素治疗出院，并选择在4周后起始米托坦的术后治疗。米托坦治疗持续15个月，由于胃肠道副作用而停止。肾上腺切除术后5年，患者情况良好，并继续处于缓解期。
影像学显示良性双侧肾上腺腺瘤(HU <10)，大小几乎相等。进行AVS以确定自主皮质醇分泌的来源。为准备AVS手术，地塞米松0.5 mg于前一天清晨开始，每6小时给药一次，最后一次给药于AVS早上。根据肾上腺静脉中的肾上腺素浓度确认双侧肾上腺静脉插管成功(表6)。
表6 例3的肾上腺静脉采样
左肾上腺静脉与下腔静脉皮质醇比值为17，左肾上腺静脉与右肾上腺静脉皮质醇比值为6.1，符合优势左侧肾上腺腺瘤的ACTH非依赖性皮质醇增多症。患者接受腹腔镜左肾上腺切除术治疗，结果显示为肾上腺皮质腺瘤。肾上腺切除术后，患者出现肾上腺功能不全，并开始糖皮质激素治疗。术后，2型糖尿病和高血压均消退，患者体重减轻7kg，焦虑症状明显改善。
