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混合型便秘（MC）是一种同时有慢传输型便秘（STC）和出口梗阻型便秘（OCC）临床表现的功能性便秘，不仅影响患者的生活质量，更对患者的身心健康造成严重损害。由于MC病因复杂、发病机制不明确、目前的诊断方式、方法不能完全满足临床需要、治疗效果欠佳，常称之为顽固性便秘。本文就近年来发表的有关MC的病因、发病机制、诊断及治疗现况文献进行综述，为MC临床诊治寻找新的方式、方法提供参考。
便秘是一种以排便困难、排便费力、排便次数减少等为主要表现的临床症候群，我国成人患病率在7%~20.3%［1］，且随年龄的增长而增加，其中女性发病率高于男性［2］。长期便秘不仅影响患者生活质量，还增加了肿瘤发生、诱发心脑血管意外及 产生严重心理问题的风险。由中国医师协会肛肠分会制定的《便秘外科诊治指南（2017）》［3］将功能性便秘分为慢传输型、排粪障碍型（也称出口梗阻型）、混合型便秘。业内将病史超过两年且各种保守治疗无效的功能性便秘称为顽固性便秘［4］，混合型便秘（mixed constipation，MC）症状重且持续，不能停药或药物治疗无效，多为顽固性便秘。姜军等［5］报道目前国内接受外科治疗的便秘患者中，MC发生率高达90.2%。由于MC病因复杂，发病机制尚有待进一步探讨，临床疗效差，故本文综述近年有关MC诊治研究进展的相关文献，为今后的MC诊治提供参考。
一、病因及发病机制
MC病因复杂，目前认为其病因主要分为结直肠外因素如环境、遗传、文化程度、睡眠、性别、行为方式、长期抑制便意、盆底肌协调障碍、腹部肌肉无力、肛门内括约肌功能障碍、生理性括约肌障碍等；结直肠因素如结肠、直肠肛门的神经平滑肌功能失调、肠道神经系统病变、直肠前突等；结直肠内因素如肠道菌群失调、饮食结构、老年等［3，6］。近年来认为精神心理因素亦可能是其病因，研究表明抑郁、焦虑患者的便秘发病率更高，同时便秘患者也存在不同程度的抑郁表现［7］。MC的发病机制尚未明确，可能与以下有关：目前认为胃肠道神经递质改变（5-羟色胺）、脑-肠轴功能改变、肠道微生态改变及滥用泻剂等可能引起肠道慢传输［2］。Cajal间质细胞作为肠道慢波起搏细胞，Zhu等［8］认为其密度降低引起电慢波活动缺失，影响结肠收缩反应，导致肠道传输延迟。有学者报道肠神经节间距离增加、肌间神经节数减少及兴奋性神经递质乙酰胆碱减少均可引起慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）［9, 10］。Sharma等［11］根据患者的腹部、肛门直肠和盆底肌群的协调运动存在障碍，认为出口梗阻型便秘（outlet obstructive constipation，OCC）发病机制为直肠推进力不足和（或）排出阻力增加。近年来关于瞬时受体电位通道A1（transient receptor potential ankyrin subtype1 protein，TRPA1）、瞬时受体电位香草素受体亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）在胃肠道动力调节中的作用成为研究的热点，有望进一步完善MC的发病机制［2］。关于MC中STC和OCC究竟孰因孰果尚无明确报道，有学者认为二者互为因果，恶性循环，STC导致大便干结，排便费力加重出口梗阻，反之，OCC导致粪便在肠道内停留时间过长损伤肠道神经，最终引起肠道慢传输［12］。
二、诊断
MC的诊断需符合功能性便秘的诊断标准，依据同时有STC及OCC的临床症状，结合体格检查、肠道动力和肛门直肠功能检查的结果进行诊断［6，13］。
询问有无器质性病变及其他基础疾病病史和症状如结直肠肿瘤、肠粘连性不全或完全性肠梗阻、糖尿病、尿毒症、精神病、甲状腺疾患等，其临床表现需同时有STC与OCC症状，综合国内外文献，便秘症状谱以排便费力最常见，其他依次为粪便干硬、排便次数减少、排便不尽感、直肠堵塞感及需辅助排便［14, 15］，并可伴有腹痛、腹胀、焦虑、抑郁等。
（1）全身检查，体检过程中警惕肠道疾病如炎性肠病、肠道肿瘤、巨结肠等；内分泌代谢相关疾病如糖尿病、甲状腺功能减退症、慢性肾病等；神经系统疾病如自主神经病变、多发性硬化症、帕金森病等；自身免疫性疾病如硬皮病、皮肌炎等；以及进行精神心理评分等；（2）腹部检查，注意腹部有无胀气及肠鸣音情况，如有腹部压痛、腹部包块、腹水征等腹部阳性体征往往提示器质性疾病；（3）肛门直肠指检，初步了解有无肛门直肠器质性病变如直肠黏膜脱垂、直肠前突等，还可评估粪便性状并初步判断出口梗阻部位。史仁杰［16］认为指检可评估肛门括约肌和耻骨直肠肌功能及直肠内有无粪便残留等，约50%便秘患者直肠内有残便，无残便者多为STC，残便较多者OCC可能性大。
1. STC检查方法：常用的肠道动力检查方法包括结肠传输试验、氢呼气试验、核素扫描等。结肠传输试验［17］是目前诊断肠道慢传输最常用、最廉价的检查手段，通过口服不透X线标记物20粒后24 h、48 h、72 h摄腹部平片，72 h结肠内存留标志物＞20%即为结肠传输异常，近期增加口服标记物后6 h摄腹部平片时间点，了解胃和小肠有无传输功能减慢［3］，但有学者研究发现中国人的结肠运动明显快于西方人，并提出需建立新的适合国人的诊断标准［18］。氢呼气试验［19］通过不能在小肠吸收的乳果糖在结肠内经细菌酵解释放氢气经肺呼出，根据呼出气体中氢气浓度的变化，测算口-盲通过时间，但易受睡眠状态、运动、饮食等干扰。核素扫描［20］通过口服放射性核素标记试验餐或胶囊，根据胃肠道内的放射性核素的分布图判断食物通过时间，可检测结肠各节段传输时间，但价格昂贵，临床应用较少。
2. OCC检查方法：目前临床常用的肛门直肠功能检查主要有肛门直肠测压、盆底肌电图、排粪造影及球囊逼出试验等。肛门直肠测压［21］和盆底肌电图［22］是诊断OCC的主要检查手段［23］，前者利用压力测定装置置入直肠，令肛门收缩与放松，了解肛门内、外括约肌的功能状态，后者通过记录盆底肌肉在静息、排便状态下电活动变化，了解盆底肌肉的功能状态及神经支配情况。排粪造影［20］通过向患者直肠注造影剂，对患者“排便”时肛管直肠部位进行动、静态结合观察，以此显示肛管直肠部位的功能性及器质性病变，但传统的X线排粪造影分辨率不高，且仅局限于肛门直肠的结构和功能。球囊逼出试验［24］能够反映肛门直肠对球囊的排出能力，将50 mL的球囊排出时间＞5分钟者为阳性，但其灵敏度仅有40%~50%。本中心通过直肠镜检可观察直肠黏膜松弛情况，并根据MC患者直肠内残便的位置，对出口梗阻的部位进行初步判断。STC合并成人巨结肠，是一种合并肠道器质性病变的便秘。近端肠管内积聚大量粪便损伤正常肠道神经，进一步加重肠管蠕动缓慢，远端狭窄段累及直肠甚至全肠，排便费力费时，表现为MC的症状，钡灌肠可见直肠下端狭窄段及近端扩张肠管，结合肛门直肠测压中肛门直肠抑制反射消失得出临床诊断，对于直肠中上段以上的巨结肠肛门直肠抑制反射可以存在，病理学诊断是其诊断的金标准［25］。同时，需结合结肠镜、钡灌肠、腹部CT等鉴别肠道内外器质性疾病［26］。
个体差异、饮食、药物、环境、技术限制等因素干扰，上述检查方法往往需要重复2~3次后才能作为诊断参考，国内外学者一直在寻找无创、符合生理、准确提供诊断的检查方法。最新肠道动力检测方法有3D传输系统、改良钡餐造影、胶囊式测压系统等。3D传输系统通过可食用电磁胶囊的解剖定位检测患者胃肠道传输时间，具有创伤小、痛苦少等优点，但价格昂贵，目前国内暂未开展［27］。汤东等［28］报道用改良的钡餐造影检测结肠传输功能，可有效观察肠道的形态、轮廓及动力，但禁食、肠道准备改变了肠道正常菌群及肠内容物，且钡剂在肠道内通过速度快，难以真实反映肠道慢传输情况。王永兵等［29］采用智能胶囊式测压系统可检测全结肠动力和传输时间，但无法测定肠道移行波，价格昂贵且有胶囊滞留风险，近年Xu等［30］采用具有专用集成电路的无线胶囊系统检测胃肠道传输，临床试验识别率达83.3%，但缺乏后续大数据的验证。最新肛门直肠功能检测方法有动态MRI排粪造影术、高分辨率肛门直肠三维测压。动态MRI排粪造影较X线排粪造影在显示盆底、盆壁病变方面有明显优势［31］，但平卧位检查不符合生理排便体位且造影剂不能模拟真实粪便排出情况。Lee等［21］报道高分辨率肛门直肠三维测压不仅可以提供功能信息，还可以提供肛门括约肌的解剖信息。尽管MC的辅助检查方法多种多样，但是没有任何一项检查可以独立诊断，应结合临床表现和辅助检查综合考虑。
有学者提出便秘分度可以指导便秘临床诊治，轻度指症状较轻，不影响日常生活，通过整体调整、短时间用药可恢复正常排便；重度指便秘症状重且持续，严重影响工作、生活，不能停药或药物治疗无效，伴有精神心理障碍者；中度则介于轻度和重度之间［3］。
三、治疗
MC治疗复杂，需根据病情制定同时解决STC及OCC的个体化治疗方案达到治疗目的。
1.非手术治疗
MC系列治疗中的基石，贯穿在整个治疗过程中，主要包括［2］：（1）医学营养干预，如膳食纤维、水摄入、体力活动等；（2）建立良好的排便习惯，如定时排便，集中注意力；（3）微生态治疗，包括益生菌、益生元、合生元等；（4）药物治疗，包括容积性泻药、渗透性泻药、刺激性泻药、促动力药、促分泌药、灌肠剂等，因长期用药容易导致耐药性，多联合或交替使用；（5）精神心理调节治疗；（6）生物反馈治疗、骶神经刺激治疗、局部理疗等；（7）中医中药、针灸等。
Bassotti等［32］通过临床试验证明利那洛肽能有效增加便秘患者每周自主排便次数，改善排便费力和粪便性状。Tian等［33］报道粪菌移植是安全的并有可能改善STC患者的症状，国内亦有学者报道便秘患者行粪菌移植的有效率为70%，且对无效患者改行手术治疗后术后肠炎发生率仅为0.91%（2/220）［2］。近年来生物反馈治疗、骶神经刺激治疗及磁刺激等新型治疗方式在临床推广应用，具有疗效肯定、微创、副反应小等优势。临床报道生物反馈治疗MC的症状改善率为44%~100%，美国胃肠病协会推荐其作为OCC首选治疗方式［34］，国内亦有学者报道行生物反馈结合针刺治疗MC临床疗效确切，具有简便、非侵入性、无副作用、易忍受、治疗费用低、门诊治疗等优点［35］。Pilkington等［36］行Meta分析结果显示，骶神经刺激治疗便秘的总体应答率为56.9%，植入永久性刺激器后的远期有效率为73.2%，欧洲神经胃肠病和动力学会共识意见和罗马Ⅳ标准，均推荐骶神经刺激用于常规内科治疗无效的难治性便秘［10，37］。Wang等［38］发现结肠电刺激通过诱导肌间丛神经元再生、促进结肠运动可治疗STC。焦晨蒙等［39］报道磁刺激作为一种无创技术，通过刺激结肠、骶神经根、盆底肌可以有效促进结肠运动、协调直肠和肛门括约肌治疗MC。这些新型药物及治疗方法应用于临床，尚缺乏大样本随机对照试验验证其有效性及安全性［40］。
2.手术治疗
MC经规范系统非手术治疗无效可行手术治疗，手术要求既要切除肠道慢传输病灶又要解除出口梗阻的因素。手术指征主要包括［41, 42］：（1）病史在3年以上，规范内科治疗无效（至少3个月）；（2）反复检查结肠传输时间明显延长（一般大于72 h）；（3）排除小肠传输功能障碍；（4）有3个或3个以上的出口梗阻型便秘特异性症状；（5）排粪造影检查需显示直肠黏膜内套叠（＞10 mm）伴或不伴直肠前突；（6）对患者生活造成严重影响，患者有较强烈的手术意愿，并排除手术禁忌证；（7）STC合并成人巨结肠患者，首选手术治疗［43］。
MC的手术尚无标准术式，常用的手术方式以全结肠切除术和次全结肠切除术为主［41］，通过切除慢传输肠管，以正常肠管吻合重建消化道，改善肠道蠕动方式达到治疗慢传输型便秘的目的。患者全结肠切除术后出现腹泻几率较高［44］。次全结肠切除术由于保留了回盲部或升结肠，较前者可有效减少术后并发症，但存在术后便秘复发风险。由于出口梗阻病灶多位于肛管直肠，临床常用的纠正出口梗阻术式有经肛吻合器直肠切除术（STARR术）、吻合器痔上黏膜环切术（PPH术）、腹腔镜腹侧直肠补片固定术（LVMR术）等，但临床报道术后远期疗效有限且复发率高［45］。单一的慢传输或出口梗阻手术方式治疗MC，忽略了对MC病因的整体治疗导致疗效欠佳，因此外科学者一直在探索能同时解决慢传输及出口梗阻的手术方式。
结肠次全切除联合改良Duhamel术（金陵术）［5］，同时解决慢传输和出口梗阻两类病理生理变化治疗顽固性便秘，手术切除包括大部分结肠（保留回盲部及10 cm~12 cm升结肠）及腹膜返折以上直肠（保留直肠约10 cm），术中不分离直肠前壁，行升结肠与直肠的大口径侧侧吻合，吻合口位于括约肌上方。术后随访24个月患者排便满意率为94.1%，术后48个月患者排便满意率为92.3%。目前MC的外科治疗以金陵术［43，46］等大肠次全切除术为主，但有些中心报道术后疗效、并发症发生率不一，而有关术后远期疗效尤其是排便功能的报道较少见［46, 47］。刘雁军等［48］报道行腹腔镜结肠次全切除联合改良Duhamel术、直肠前壁悬吊术和子宫圆韧带短缩术治疗MC，术后随访2年，结果表明该术式具有较好的近远期肛门自制功能、排便功能和排便满意度。黄忠诚等［49］采用大肠次全切除改良Duhamel吻合术治疗STC合并成人巨结肠，术后无并发症发生，随访3~47个月结果表明，56%患者排粪功能优，28%患者排粪功能良好，16%患者排粪功能一般。
四、结语及展望
综上所述，近年来MC诊断治疗取得了长足的进步，但目前的诊断方法不能完全真实反应便秘患者肠道生理改变及病理改变，满足不了临床诊断的需要。经规范非手术治疗无效的MC无外科标准手术方式，主要原因是现有辅助检查难以明确慢传输肠管范围，导致具体切除肠管范围无明确标准。外科学者一直在探寻MC的手术方式，现在采取大肠次全切除或全切术，但切除范围有待进一步研究。近年来人工智能与医疗领域的融合快速发展，有学者报道肠道虚拟内镜的舒适度、并发症发生率及肿瘤准确分期方面优于传统内镜［50］，未来可通过对比正常人与便秘患者肠道压力、肠蠕动波、传输情况的不同，构建大数据并建立无创且符合生理的人工智能诊查模型，联合反复多次结肠传输试验、肛门直肠测压、钡灌肠及排粪造影检查［51］，精准定位手术切除范围，可避免切除范围过大保留正常肠管或切除过小导致便秘复发。MC中出口梗阻往往同时合并多种病因，临床容易忽视直肠上段及盆腔内高位梗阻的治疗。Ratuapli等［52］认为根据高分辨率直肠测压和球囊逼出时间检查结果可将OCC进一步分为4种亚型，今后可探索根据病灶部位及肛门直肠测压等检查对疾病细致分型，制定精准治疗方案。对于轻-中度MC推荐联用骶神经根电刺激、生物反馈治疗，对于MC中以STC为主的，可选择STC手术联用骶神经根电刺激及生物反馈治疗；以OCC为主MC的可选择OCC手术联用骶神经根电刺激及生物反馈治疗的方式，期待有多中心、前瞻性临床对照研究及长期随访，提供有力的临床证据支持。
原文刊发于《中华结直肠疾病电子杂志》
引用本文:王勇帮, 黄忠诚. 混合型便秘诊治进展[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2022, 11(01): 59-64. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2022.01.009
