阿尔茨海默症是什么原因引起的(阿尔茨海默症是什么原因引起的?)

阿尔茨海默病除了是一种至今无法治愈的疾病，也是全球药物研发史上成功率最低的领域。

截至目前，美国FDA批准治疗阿尔茨海默病的药物共有五个，包括多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和卡巴拉汀等。但自2003年美金刚获批上市，过去十七年，真正意义上的新药至今没有再出现，研发失败率高达几乎百分百。

由于理论基础长期没有更大的突破和新的学说，也是临床成功率太低的原因之一。

阿尔茨海默病俗称“老年痴呆”。痴呆症患者有多种类型，阿尔茨海默病占比最大，约占所有病例的60-70%；是一种进行性神经系统疾病，会损害患者的思维、记忆力和独立性，导致过早死亡。比如频频见诸于报端的老年人迷路走失，这类记忆减退、障碍是AD患者最典型的症状之一。

该疾病目前无法阻止、延迟或预防，影响着疾病患者及其家人。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全世界有数千万人患有阿尔茨海默病，这一数字在未来几年还会增长，从而使得疾病所需的医疗资源出现不足，花费将高达数十亿美元。

中国疾病预防控制中心指出，目前我国阿尔茨海默病患者约为900万，65岁及以上人群的患病率约为5.56%，预计到2050年患者人数将会超过4000万。患病后老人往往生活自理能力下降，严重影响生活质量，对于家庭和社会而言都是很大的压力。因此，如何预防和改善阿尔兹海默病成为了亟待思考和解决的难题。

传统上认为，阿尔茨海默病的特征在于大脑的变化，包括毒性β-淀粉样斑块的异常积聚，这种积聚始于患者出现疾病症状前约20年。由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍是疾病的最早阶段之一。在这一阶段，症状开始变得更加明显，并可以被发现和诊断。目前的研究工作专注于患者的早期发现和治疗，以最大程度地减缓或阻止阿尔茨海默病的进展。

近日，美国麻省总医院的一项研究发现了可能影响阿尔茨海默病临床表现和疾病进展速度的生物学原因。该研究发表于国际权威医学期刊《自然医学》(Nature Medicine)。此前已有研究显示，患者大脑中的tau蛋白水平与病情严重程度成正比。但同时阿尔茨海默病患者在发病年龄、记忆力下降速度等临床表现上有很大的差异，目前研究人员还不能确定造成阿尔茨海默病患者这种临床表现差异的原因。

于是，美国麻省总医院团队对tau蛋白进行了深入研究。这是一种在大脑神经原纤维缠结中发现的蛋白，也是阿尔茨海默病诊断的重要生物标志物。在阿尔茨海默病的疾病发展过程中，tau蛋白会发生包括磷酸化等各种修饰。研究人员发现，tau蛋白不同形式的磷酸化可能是阿尔茨海默病具有不同亚型的原因。

该研究的对象为32名确诊年龄和疾病进展速度都存在显著差异的阿尔茨海默病患者。美国麻省总医院团队采用了生物学活性测定和质谱技术详细分析了这些患者大脑内tau蛋白的分子特征，包括不同种类型的tau蛋白水平、tau蛋白的聚集能力、tau蛋白特定的转录后修饰等。他们发现，磷酸化tau蛋白寡聚体的变化非常显著，这种变化意味着tau蛋白在大脑中更高程度的扩散和更严重的疾病症状。同时，不同的tau蛋白修饰可能会影响阿尔茨海默病严重程度和进展速度。更重要的是，这些特定的分子特征使得抗体可对tau蛋白进行可变识别。研究人员目前正在考虑通过靶向调节tau蛋白，利用抗体治疗阿尔茨海默病。

该研究高级作者，美国麻省总医院阿尔茨海默病研究中心主任Hyman博士表示，“我们推测，阿尔茨海默病的疾病进展有不同的分子驱动因素，每个患者都他们自己的一套分子驱动因素。这与癌症治疗的情况类似，比如肺癌或乳腺癌有几种亚型，治疗方法则取决于患者肿瘤中的特定分子驱动因素。”

为了研发出成功的药物，多家药企还在源源不断地投入研发。

2020年7月8日上午，渤健（Biogen）宣布与其合作伙伴卫材（Eisai Co.，Ltd.）针对其治疗阿尔茨海默病（AD）的治疗药物Aducanumab，已完成向美国食品药品监督管理局（FDA）提交生物制品许可申请（BLA）。其在新闻稿中称，“一旦获批，Aducanumab将成为首个能够减缓阿尔茨海默病患者临床衰退的疗法，并将成为首个证明清除β-淀粉样蛋白可以带来更佳临床结果的疗法。”

这个似乎是阿尔茨海默症药物研发的“重型炸弹”来自去年震惊业界的那项“起死回生”的临床试验，因为此前这已经是一项被判“死刑”的临床试验。2019年3月21日，Biogen宣布终止Aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，独立委员会评估其很可能难以达到预期疗效。

据Biogen方面称，“临床数据显示，Aducanumab有望影响疾病的病理生理机制，减缓认知和功能的衰退，改善患者的日常生活能力，包括进行个人理财、家务活动（如打扫卫生、购物和洗衣服）和独自出门旅行。”

在生物制剂上市许可申请提交前，Biogen称与FDA“如期进行了上市申请前会议。FDA将在60天内决定是否接受申请并展开审评。如果接受申请，Biogen预期FDA同时能告知该申请是否被授予优先审评资格。 随后，Aducanumab的生物制剂上市许可申请将接受FDA的审评以决定能否获批。”

除向FDA提交生物制剂上市许可申请外，Biogen表示还继续与包括欧洲和日本的其他监管机构进行对话，努力实现在这些市场中提交申请的目标。如果此次FDA批准，Biogen将会是未来很长一段时间内阿尔茨海默症的“王者”。

（责任编辑 李剑华 实习生 李各力）

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