千呼万唤始出来的，往往是值得等待的惊艳。

就在本周二，中国的HER2阳性乳腺癌患者，盼到了翘首以待的好消息：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案配合化疗，在中国正式获批第三项适应症——晚期转移性患者的一线治疗！

您来啦，又是您两位啊

（图片来源：www.roche.com）

一年内获批三项适应症，让双靶方案终于在中国做到了与国外使用范围的同步。HER2靶向治疗当前的最强音，本次获批也和此前的新辅助适应症类似，依照了国内外两方面试验的权威数据。

亮眼数据的背后有哪些学问，它们又将怎么指导临床诊疗，造福患者呢？奇点糕这次就做个条分缕析的解读，把疑惑统统扫干净。

“黄金搭档”组合史

对于双靶方案两位主角——帕妥珠单抗和曲妥珠单抗背后的精彩故事，奇点糕们虽说唠叨过不少次，但经典说多了也不腻嘛。至少这两大单抗如何携手抗癌的故事，就得再帮大家巩固一下记忆。

虽说是单抗药物，但帕妥珠单抗的制敌招数，却不像曲妥珠单抗那样直接诱导杀伤，而是叫做“二聚化抑制”，它能阻断癌细胞表面HER2形成同源或异源二聚体，HER2被激活促癌的过程，就会被明显限制。

这套机制早该进教科书了吧？

（图片来源：Anticancer Research）

曲妥珠单抗是世界上第一种治疗实体瘤的单抗类药物，而帕妥珠单抗则是第一种靠二聚化抑制原理抗癌的药物，要论开创先河，这两位可都不差[1]。

携手使用的增效性，让两大单抗在今天的乳腺癌治疗中密不可分。而双靶方案最早取得的成功，就是在转移性HER2阳性乳腺癌上。

和其他晚期癌症相比，乳腺癌的特殊性，让这个患者群体多了一些复杂之处。

“敌情通报”

跟潜伏在五脏六腑的癌症不同，乳腺癌是很容易被发现的，筛查手段也相对成熟，所以在初次确诊癌症时，只有不到10%的乳腺癌患者属于转移性晚期（又称De novo患者），这些患者占到全部转移性患者的大约一半[2]。

而另外一半转移性患者，则是在经过完整的新辅助+手术+辅助治疗流程后，癌症复发转移了。曲妥珠单抗诞生后，早期HER2阳性乳腺癌患者的10年无进展生存率已经突破了70%[3]，帕妥珠单抗加入早期治疗，更进一步降低了复发风险。

还没有靶向治疗的时候，HER2阳性乳腺癌可是预后最差的那种

（图片来源：CancerResearch.org）

但这些进步，毕竟还没有把癌症的长期复发风险降到0。卷土重来的癌症，往往会更加危险，对此前接受过的HER2靶向治疗可能也会产生耐药性，因此治疗起来难度相对更大，患者的预后也相对较差[4-5]。

这两大类患者，就是HER2双靶+化疗的主要对手。CLEOPATRA试验的成功，让双靶+化疗的方案横扫各大指南，成为转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的标准选择（辅助治疗后超过12个月复发属于一线，不足12个月则是二线[6]）。

不过这次双靶+化疗方案在中国获批的证据，并不止一个CLEOPATRA试验，还有在中国开展，于今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布结果的PUFFIN试验。

温故而知新，CLEOPATRA和今年的PUFFIN两项试验，以及一系列类似研究，能为双靶方案的使用提供哪些信息，打消多少疑惑和顾虑呢？

从试验到实践，优秀不会变

说双靶方案晚期适应症的表现，肯定要先从鼎鼎大名的CLEOPATRA试验说起。

在今年ASCO年会上，CLEOPATRA试验的8年随访数据公布：双靶+化疗的中位生存期57.1个月，显著优于曲妥珠单抗+化疗的40.8个月，患者8年生存率37%对23%，这两项数据，都堪称转移性HER2阳性乳腺癌治疗的历史最佳[7]。

能够随访八年的晚期癌症治疗试验，可真不多

一个试验不够？那还可以多来几个。

在验证不同化疗药物与双靶方案配伍使用安全性的PERUSE试验中，双靶与三种化疗药（多西他赛/紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇）分别单独组合，安全性不仅有保证，疗效方面的PFS数据，甚至还稍稍好于CLEOPATRA试验[8]。

作为CLEOPATRA的中国桥接试验，设计几乎相同的PUFFIN试验虽然总体生存期（OS）数据尚未出炉，但在PFS、ORR两项主要的疗效数据上，都体现了与CLEOPATRA试验中，亚洲患者亚组相近的获益趋势[9-10]，可以说初获成功。

放到临床实践中，双靶+化疗方案的疗效也毫不褪色。比如在意大利开展的两项真实世界研究中，RePer研究的PFS数据与上面两项试验基本相当，另一项研究的PFS更是达到27.8个月，比两项试验表现更好[11-12]！

用CLEOPATRA试验主研究者Sandra Swain博士在今年ASCO年会上的话说，双靶+化疗方案让一部分患者实现的长期生存，已经很接近让她用“治愈”来形容了，现在哪怕医生让患者们停药，患者都不乐意[13]。

可能对整个转移性HER2阳性乳腺癌患者群体来说，“治愈”两字还不能轻用，但双靶+化疗方案的价值，已经非同小可了，至少能让一部分患者的寿命接近正常人。

不信？跟奇点糕一起算算吧。在中国，乳腺癌的好发年龄是50岁左右，如果患者确诊时是早期，新辅助+手术+辅助全程都接受了双靶+化疗方案治疗，那么癌症10年内不复发的比例，肯定要比曲妥珠单药靶向治疗时代的70%[3]要高。

10年不复发，就已经算癌症治愈了。而对占比不到30%的复发患者，双靶+化疗再次使用，还能争取到5年、8年甚至更久的生存，再加上复发前的时间，就离患癌有接近20年了吧？50岁+20年，不就接近中国女性的人均寿命了？

可能看图算数更直观一些

能做到这一步，双靶+化疗也算是鞠躬尽瘁了。

不过，抗癌方案从数据转化到实践，能否对各种细分情况的患者亚组实现全方位获益，往往也是一大挑战，“老年患者能不能用”、“之前用过XX方案能不能用”之类的疑惑，不光患者和家属有，医生也可能犯嘀咕。

打消疑惑的最好方法，还得是扎实的亚组数据。双靶+化疗，算不算全能战士呢？

过五关斩六将

癌症不同，亚组分析的重点自然也不同。在转移性HER2阳性乳腺癌上，除了年龄、癌症转移部位这两个因素之外，既往是否接受过HER2靶向治疗、雌/孕激素受体是否阳性，同样与患者预后关系密切。

先从最好理解的HER2靶向治疗史说起。很多转移性患者，此前可能都在癌症治疗的不同阶段用过曲妥珠单抗。再用双靶+化疗，效果会不会好，应该是很多患者的关心点吧？

首先看CLEOPATRA试验，PFS方面的初步结果就显示，对使用过曲妥珠单抗的患者，双靶+化疗对比曲妥珠单靶+化疗的优势，是与未使用过曲妥珠单抗患者基本一致的。这种优势，最终也转化到了生存期的延长上[14]。

PTZ+T+D就是双靶+化疗，而Pla+T+D则是曲妥珠单靶+化疗

（图片来源：ASCO）

既往使用曲妥珠单抗单药，对双靶+化疗效果影响不大，也在上面几项真实世界研究中得到了证实。而且从一项小规模研究来看，即使此前使用的就是双靶+化疗，也可以在转移性癌症阶段，通过改变化疗用药再次实现获益[15]。

这第一关算是过了。接下来是第二关：年龄关。

有至少三分之一的乳腺癌患者，是在65岁以后发病的[16]。老年患者的情况往往比年轻患者复杂，临床试验入组的比例也低。老少皆宜，对抗癌疗法来说可不那么容易，双靶+化疗的表现又如何呢？

CLEOPATRA试验中入组了127名65岁以上的老年患者，大约占到试验整体的15%，而从疗效来看，这些患者不管是PFS还是OS获益，都比65岁以下的患者更明显（PFS HR 0.52/0.65，OS HR 0.53/0.70）[17-18]！

是患者老当益壮，还是靶向治疗宝刀不老呢？

（图片来源：Breast Cancer Research and Treatment）

从治疗安全性上来说，老年患者对双靶+化疗的整体耐受性也很好，不良事件中只有腹泻的发生率稍高，近年来备受关注的心脏安全性问题并没有出现。除了传统的静脉给药，节拍化疗配合HER2双靶，对老年患者同样是安全高效的[19]。

再接下来是第三关，就对应数字，看看雌/孕激素受体阳性，也就是常常被称为三阳性（双激素受体+HER2阳性）的患者吧。有不少科研证据显示，激素受体和HER2可能相互支援，导致对HER2靶向治疗或者内分泌治疗的耐药[20-21]。

信号通路能玩团队作战耐药，抗癌药物更能合作啊。CLEOPATRA试验中入组的患者，有接近一半属于三阳性，双靶+化疗方案对他们同样体现了良好的治疗效果，与只有HER2阳性的患者差异不大[18]。

这也让NCCN指南，把双靶+化疗列入了三阳性患者治疗的优选方案（Preferred），而双靶+诱导化疗的基础上，再加用内分泌治疗作为维持治疗，也同样是一种选择[22]。

其实三阳性乳腺癌的治疗，相比HER2乳腺癌还不那么体系化

（图片来源：FreeRange）

最后再来说说不同部位的癌症转移，乳腺癌常见的转移是脑转移、骨转移和内脏转移，结合CLEOPATRA和真实世界研究的结果[11,23,24]来看，双靶+化疗对转移部位不同患者的获益趋势，基本都是和患者整体一致的。

总结来看，不管面对什么样的难题，双靶+化疗都能让患者获益。近年来HER2阳性乳腺癌，尤其是转移性阶段患者生存率的不断上升，接近预后最好的Luminal A型乳腺癌，绝对少不了治疗方案这种见招拆招的功劳[25]。

无差别打击，全方位覆盖，强悍的HER2双靶+化疗方案，让中国患者真的久等了。而且在近期的医保谈判中，这双靶也是一个续约成功，一个成功入围，患者用起来的负担显然也要小得多。更好更可及的新方案，真的触手可及啦。

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参考资料：

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3.Symmans W F, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(10): 1049.

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本文作者 | 谭硕