真菌一个加号正常吗(真菌一个加号严重吗)

引言

变态反应性支气管肺曲霉菌病（Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）目前并不是一种罕见病，但由于临床医生对该疾病的认识不足，导致该疾病的误诊漏诊率较高，延误了患者的治疗，从而导致晚期并发症和肺组织的不可逆损害。ABPA是机体对寄生于支气管内的曲霉发生超敏反应的一种肺部疾病，主要表现为反复发作咳嗽咳痰、气喘和肺部阴影，可伴有支气管扩张及高密度粘液栓。现有的ABPA诊断标准将支气管哮喘病史作为ABPA的主要诊断条件之一，但临床实践中我们会发现有些ABPA患者并没有哮喘病史，而这类患者常被误诊。ABPA患者除了气喘，常伴有反复咳嗽咳黏液脓痰、发热、肺部阴影等其他表现，常被误诊为支气管扩张、肺结核、肺癌等疾病，导致漏诊、误诊以及进行性肺损害。针对这一类临床特点的患者，即使没有哮喘病史，也应考虑ABPA的可能。我们分享这例因无哮喘病史而首诊被怀疑肿瘤的患者，希望通过此病例，使临床医生尽量避免此类ABPA患者的漏诊误诊。

本例患者是一位51岁的男性电工，曾从事皮具制造、服装销售等行业，主诉「反复咳嗽、咳痰3月，加重十余天」于2021年2月4日到我院就诊。2021年1月患者无明显诱因下出现反复咳嗽、咳黄脓痰，略成胶冻状，无发热、胸痛、气促、咯血，无心悸、水肿等不适。就诊当地医院，查血常规无殊，胸部CT示：左肺下叶支气管闭塞，左肺不张，考虑左肺下叶Ca可能大；纵隔、左肺门肿大淋巴结。期间曾口服抗生素治疗（具体不详），效果不佳。2021-02-04患者就诊我院胸外科门诊，查WBC：6.18×10^9/L，N:72.5%，EOS：5.0%，NSE↑ 17.3ng/mL，CEA↑ 6.4ng/mL，CA199、CA125、Cyfra211、SCC均正常，CRP 9.4mg/L，PET-CT（图1）示：左肺下叶MT，最大SUV值6.3，伴肺不张和炎症、左侧肺门淋巴结转移待排，两肺炎症，纵隔淋巴结炎可能。

图1：复旦大学附属中山医院PET-CT

患者最初就诊于我院胸外科，胸外科结合肿瘤标志物升高、影像学特点等多方面因素，考虑肿瘤可能大，建议我科完善术前评估及气管镜检查以明确管腔累及情况。因此，患者2021年2月4日收治我科时首诊考虑为肺恶性肿瘤不能排除，于2021年2月5日行外周超声支气管镜肺活检（图2）：镜下见左下叶前基底段见大量痰液，予以吸净，外周超声于左下叶前基底段探及低回声（病灶中央型）并行TBLB及刷检。现场快速病理评价多次未见恶性证据，考虑炎症病变不除外，遂于左下叶内基底段行肺泡灌洗并送细菌、真菌及结核涂片和培养。病理（图3）示：（左下前基底段）支气管肺组织，局灶区间质内见少量核大深染细胞，另见成片退变坏死组织，免疫组化结果示核大深染细胞为塌陷的肺泡上皮轻度增生，现有活检组织肿瘤性证据不足，考虑炎症性病变，特殊染色未查见阳性菌。培养结果未见曲霉、结核等提示。

图2：2021年2月5日患者第一次支气管镜

左下叶前基底段见大量痰液，予以吸净，外周超声于左下叶前基底段探及低回声并行TBLB及刷检，于左下叶内基底段行肺泡灌洗并送细菌、真菌及结核涂片和培养。

图3：TBLB病理。

（左下前基底段）支气管肺组织，局灶区间质内见少量核大深染细胞，另见成片退变坏死组织，免疫组化结果示核大深染细胞为塌陷的肺泡上皮轻度增生。

团队认真审阅了该患者的影像学资料，见粘液栓样病变，并结合气管镜过程中发现大量脓痰，以及结合病理结果后，我们考虑患者为炎症性病变，与胸外科首诊医师反馈后叫停手术安排。

但与此同时，患者出现CEA升高，PET/CT左下叶前基底段外周病灶代谢明显升高，气管镜检查可能存在漏诊可能，遂于2021年2月7日行经皮CT引导下左下肺前基底段高代谢病灶处穿刺活检。病理回报（图4）示：（左肺下叶）肺泡腔内多量组织细胞，胞浆丰富有吞噬，总体印象为炎症性病变伴炎性渗出坏死。经两次肺组织活检，诊断考虑肺部感染可能性大，因培养未见特殊提示，炎症指标轻微升高，予左氧氟沙星经验性抗感染、氨溴索化痰治疗。

图4：CT引导下肺穿刺活检病理。

（左肺下叶）肺泡腔内多量组织细胞，胞浆丰富有吞噬，总体印象为炎症性病变伴炎性渗出坏死。

2021年2月18日复查，炎症指标较前下降，咳嗽、咳痰较前减轻，复查胸部CT（图5）：左肺下叶病变较前好转，左肺门及纵隔淋巴结肿大，较前相仿。患者未诉不适，予出院。患者出院后继续口服左氧氟沙星片抗感染1周。

图5：2021年2月18日患者支气管镜吸痰、抗感染治疗10天后复查胸部CT。

3月中旬，患者一次受凉后再次发生咳嗽、偶咳少许黄褐色胶冻样痰，伴左胸部不适。4月1日复查CT（图6）：左下肺后基底段支气管闭塞伴肺不张，左肺下叶炎症，左肺门及纵隔淋巴结肿大，较前相仿，两肺小结节（部分GGO），两肺少许慢性炎症，轻度肺气肿。为进一步治疗收住我科。

图6：2021年4月1日复查胸部CT。

追查患者既往史、个人史、家族史：过敏性鼻炎病史30年，间断鼻炎康片口服；吸烟30年，1-2包/天，已戒烟2月；工作中有粉尘接触史，否认毒物、放射性物质、发霉物品接触史。家族史无特殊。

体格检查：T：36.6℃，P：88次/分，R：18次/分，BP：118/72mmHg，SpO2：98%（吸空气），呼吸平稳，口唇无紫绀，双肺叩诊清音，左下肺可闻及湿罗音，未闻及干啰音、哮鸣音，心律齐，双下肢无水肿。

其他辅助检查：肝肾功能、电解质、出凝血、自身抗体、甲功、隐球菌抗原、T-SPOT、G试验、支原体/衣原体抗体、呼吸道病毒九联检均无异常。心电图：窦性心律，正常心电图。

我们总结该患者的特点：长期吸烟的中年男性，出现反复咳嗽、咳痰，肿瘤标志物升高。总结到这里时，最容易想到的诊断就是肺部恶性肿瘤，但患者两次肺活检病理均未找到恶性肿瘤依据，结合患者炎症指标偏高、支气管镜吸出大量黄脓痰，考虑为肺部感染不能除外，给予抗感染治疗后症状一过性好转，以上病史均提示肺部炎症性病变可能。患者既往虽无哮喘、COPD病史，但长期慢性鼻炎病史、血嗜酸性粒细胞升高，提示可能存在慢性气道过敏性炎症吗？这也是此阶段值得我们思考的问题。

首先分析，咳嗽咳痰伴肺部阴影的鉴别诊断可分为感染性疾病和非感染性疾病。对该案例的感染性疾病可鉴别三种：

结核：结核是引起患者长期咳嗽、咯血的常见病因，该患者无相关接触史，查T-SPOT阴性，TBLB刷检抗酸染色阴性，同时肺泡灌洗液培养无阳性提示，肺部影像非结核常见的浸润灶、结核球、厚壁空洞等表现，考虑结核感染可能性不大。

肺真菌病：宿主常处于免疫抑制状态，影像学可表现为双肺弥漫磨玻璃影、结节、空洞、实变、小叶间隔增厚，可伴有反晕征。该患者无相关宿主因素，但支气管镜病理提示肺部感染，必要时需进一步完善病原学检查明确。

吸入性肺炎：临床常发生于脑血管意外后、吞咽障碍、食管功能不全等患者，容易导致胃内反流物反复误吸及肺部感染。该患者吞咽功能正常，既往无呛咳史，支气管镜下未见食物残渣，考虑吸入性肺炎可能性小。

非感染性疾病可鉴别三种：

肺恶性肿瘤：影像上可表现为单发肿块、纵膈肿物、粟粒样弥漫分布结节、厚壁空洞等，可伴有恶性征象。该例患者两次支气管镜肺活检病理未见恶性依据，考虑肺恶性肿瘤可能性小，需病理明确诊断。

机化性肺炎：以咳嗽、活动后呼吸困难为主，活动后低氧血症是常见特点，影像多表现为双肺多发斑片状阴影或弥漫性间质浸润影，但本例患者无活动后气促及低氧血症，活检病理未见明确肉芽肿性病变，机化性肺炎诊断可能性小。

变态反应性支气管肺曲霉病：常表现为反复发热、咳嗽、咳痰，影像上可见游走的肺部阴影、支气管扩张以及粘液栓形成，同时伴有嗜酸性粒细胞、总IgE、曲霉特异性IgE升高。本例患者病程中有黄色胶冻样痰，既往过敏性鼻炎病史，支气管镜下可见左下肺大量黄脓痰，吸出痰液后原病灶处可见支气管扩张及粘液栓，回顾患者PET-CT可见指套征，需进一步明确ABPA相关检查明确诊断。

考虑患者有反复咳嗽、偶有胶冻样痰，支气管镜吸出大量黄脓痰，FeNO明显升高，均提示伴有粘液滞留的气道炎症性疾病。因此，患者入院后，我们进一步完善实验室检查：

EOS：0.55X10^9/L，免疫球蛋白E：4988IU/mL。患者嗜酸性粒细胞、IgE升高，考虑气道炎症性疾病、变态反应性疾病可能性很大。进一步完善特异性IgE浓度：烟曲霉 15.30KUA/L，链格孢 1.34KUA/L，屋尘混合 1.29，霉菌混合3.82，动物皮屑混合 0.67；肺功能（图7）：肺通气功能基本正常，一氧化碳弥散量基本正常，支气管舒张试验阴性，FeNO 162ppb。患者总IgE、曲霉特异性IgE、FeNO均升高，根据我国变应性支气管肺霉菌病专家共识的ABPA诊断标准，可以诊断为变态反应性支气管肺曲霉病。

图7：复旦大学附属中山医院肺功能检查。

提示肺通气功能基本正常，一氧化碳弥散量基本正常，支气管舒张试验阴性，FeNO明显升高。

为了进一步了解管腔病变及气管镜下吸痰，遂于2021-04-06再次行支气管镜检查（图8）：左主支气管、左上肺舌叶见较多黄色脓性分泌物，给予吸除,左肺下叶支气管见大量黄色脓性分泌物堵塞管腔，吸除后见管腔粘膜充血肿胀，未见新生物。气管镜吸痰并送痰培养示：黄曲霉:1+、草绿色链球菌:1+、奈瑟菌:1+、丝状真菌:1+。

图8：2021年4月6日第二次支气管镜。

左主支气管、左上肺舌叶见较多黄色脓性分泌物，给予吸除,左肺下叶支气管见大量黄色脓性分泌物堵塞管腔，吸除后见管腔粘膜充血肿胀，未见新生物。

至此，对该患者进行总结性梳理：反复咳嗽，病程中咳出黄褐色胶冻样痰，总IgE、曲霉特异性IgE、EOS均升高，FeNO值明显升高，同时结合影像学特点（支气管扩张、指套征）以及痰培养结果（黄曲霉阳性），最终明确诊断为变态反应性支气管肺曲霉病。治疗上给予醋酸泼尼松片30mg qd抗炎，伊曲康唑0.2g bid抗真菌，抗感染及对症治疗。2021-04-27患者再次入院复查：EOS 0.3X10^9/L，免疫球蛋白E：3686IU/ml，CRP正常。胸部HRCT（图9）：左下肺少许炎性改变，较04-01明显吸收，左肺小结节及小GGO，两肺少许慢性炎症，轻度肺气肿。患者自诉咳嗽、咳痰较前明显减轻，评估病情较前好转，予激素减量至25mg qd，继续伊曲康唑0.2g bid抗真菌治疗，定期复诊。

再次回顾图6：2021年4月1日患者第二次支气管镜前CT。

图9：2021-04-27复查HRCT

变态反应性支气管肺曲霉菌病（简称ABPA）主要发生于哮喘及肺囊性纤维化患者，以机体对寄生于支气管内的烟曲霉发生变态反应为主要特点，引起反复发作的支气管哮喘和一过性的肺部阴影，可伴有支气管扩张及高密度粘液栓。大多数ABPA起病于儿童，但是由于临床医生对其认识不足，常被漏诊误诊，隐袭进展到晚期，多数患者在30-50岁时才确诊。ABPA严重者肺组织破坏明显，晚期出现呼吸衰竭，如能早期诊断并给予恰当治疗，可以得到较好控制，避免进行性肺损害。

目前通用的Patterson等的ABPA的诊断标准：其主要诊断标准：(1)支气管哮喘病史；(2)胸部X线检查显示肺浸润；(3)烟曲霉变应原速发型皮肤试验阳性；(4)外周血嗜酸性粒细胞增多；(5)血清IgG沉淀抗体阳性；(6)血清总IgE水平升高（＞1000IU/ml)；(7)中心性支气管扩张；(8)血清烟曲霉特异性IgE和IgG增高。次要诊断标准：（1）痰培养烟曲霉菌阳性；（2）咳棕色黏液痰；（3）烟曲霉菌变应原迟发型皮肤试验阳性。符合6—8条主要诊断标准，即可确诊。虽然绝大部分ABPA患者合并哮喘，但仍有少部分无哮喘的ABPA患者。在变应性支气管肺曲霉病诊治中国专家共识中，诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条，包括①相关疾病：（1）哮喘（2）其他：支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等；②必需条件：（1）烟曲霉特异性IgE水平升高，或烟曲霉皮试速发反应阳性（2）血清总IgE水平升高（>1000U/ml）；③其他条件：（1）血嗜酸性粒细胞计数>0.5×10^9个/L（2）影像学与ABPA一致的肺部阴影（3）血清烟曲霉特异IgG抗体或沉淀素阳性。可见哮喘病史并不是诊断ABPA的必要条件。一项含有在530名受试者的临床研究比较了是否合并哮喘的ABPA患者的临床资料，发现ABPA无哮喘可能是ABPA的一个独特的亚型，具有更好的肺功能和更少的恶化。

ABPA的治疗目的是控制患者的急性发作、抑制机体对曲霉特异性抗原的变态反应，最终保护气道及肺组织的正常结构，防止支气管扩张的发生。激素治疗是ABPA治疗中的基石，针对急性期、加重期或糖皮质激素依赖的患者，可以根据症状、炎症程度给予泼尼松0.5-1mg/kg/d，共6-8周，再根据症状改变、EOS计数、IgE水平、肺功能、影像学变化缓慢调节剂量。除了激素以外，抗真菌药物的应用能减少支气管真菌定植、降低血清IgE水平、提高激素治疗的整体疗效，通常给予伊曲康唑200mg bid，若出现不能耐受或效果不佳，可更改为泊沙康唑或伏立康唑治疗。对于哮喘症状控制不佳的ABPA患者可加用抗IgE靶向生物制剂。在一部分ABPA患者中同时合并哮喘、支扩或慢阻肺等慢性气道疾病，适当加用支气管扩张剂，合理、适时地应用祛痰药物、体位引流、支气管镜下吸痰等方法，能及时改善气道痉挛和痰液引流。

对该案例我们的经验和总结如下：

ABPA目前并不是一种罕见病，但由于临床医生对该疾病的认识不足，导致该疾病的误诊漏诊率较高，延误了患者的治疗，从而导致晚期并发症和肺组织的不可逆损害。其漏诊的原因主要为：ABPA患者症状与体征无特异性、诱因的多样性、早期不典型的影像学改变、筛查指标使用的限制及误区、肿瘤标志物的干扰及混合类型的曲霉菌病的存在。

本例患者长期咳嗽、咳胶冻样痰，支气管镜吸出大量脓痰，病理提示肺部感染，予以吸痰、抗感染治疗后症状仍反复，结合患者既往过敏性鼻炎病史，应考虑到ABPA可能。临床上我们对肺部阴影伴肿瘤标志物升高的患者，容易将鉴别诊断思路固化、局限化。其次，ABPA患者除了气喘，常伴有反复咳嗽咳黏液脓痰、发热、肺部阴影等其他表现，常被误诊为支气管扩张、肺结核、肺癌等疾病，临床上往往疏忽血清总IgE及过敏原检测，而且该类患者大多肺功能正常，从而导致漏诊、误诊，以至发展成进行性肺损害，所以针对这一类临床特点的患者，即使没有支气管哮喘病史，也应考虑ABPA的可能。

从目前的诊断标准来看，ABPA的影像学对其诊断也意义重大，其特异性的影像学改变为粘液栓、中心性支气管扩张、指套征、双轨征、牙膏征和戒指征。而一些非特异性的影像学改变也需要引起重视，如游走的肺浸润影、肺实变、肺不张、肺门旁阴影、结节性坏死、粟粒性磨玻璃样结节、肺大泡等。由于扩张的支气管内充满黏液，故CT的表现也多种多样，临床上曾发现数例中心性支气管扩张在CT上表现为肺门旁阴影，被误诊为中央型肺癌。因此临床医生应熟悉掌握ABPA不典型影像学改变，避免漏诊和误诊。

临床上也有一部分ABPA患者在疾病初期表现为哮喘，当哮喘经过正规治疗但疗效不佳时，应当重新梳理病史特点、分析胸部影像动态改变、查找潜在病因或合并症。ABPA常常是临床上哮喘难以控制的因素之一，在难治性哮喘患者中ABPA占比7-14%，反之ABPA急性发作时也常出现难以控制的哮喘症状。有研究表明，重症哮喘与真菌感染存在着密切的关系。另一方面，当ABPA患者经过激素及抗真菌治疗效果不佳时，也应当考虑ABPA患者通常合并肺结构性破坏，可能合并特殊病原菌感染，或者患者未脱离致敏环境，导致常规治疗效果无法达到预期。

我科虽然诊治了大量的ABPA患者，亦曾多次诊断无哮喘病史的ABPA患者，但该患者首次就诊时并未考虑ABPA，主要原因还是在长期反复临床过程中形成思维固化，未能及时打破以PET/CT为主的影像学诊断和胸外科同行专家的诊断，同时也未及时完善FeNO及血清总IgE等检查。气管镜检查过程中及检查后虽然已经考虑非肿瘤性病变，但该患者抗感染治疗后症状及影像学检查明显好转，亦未深入讨论具体病因。直到患者第二次就诊我院时才回过头来发现ABPA诊断的多条线索，整个诊治过程中给我们年轻医生留下了较为深刻的经验教训。

综上所述，虽然临床上存在较多ABPA患者因为临床表现、影像学无特异性，导致误诊漏诊，得不到及时有效治疗，出现肺组织不可逆的损害。但是结合患者临床特点，只要完善相关检查，例如影像学检查、血EOS、总IgE、血清烟曲霉特异性IgE、支气管镜检查等，是不难诊断的。对于ABPA患者而言，早期诊断、早期治疗，预防发展为不可逆的肺部结构破坏、中心支扩的出现，可以大大改善预后。

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专家介绍

金美玲

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士生导师，气道疾病中心主任，肺功能室主任；中国医师协会变态反应分会副会长、中国罕见病联盟呼吸病学分会副主委、上海医师协会变态反应分会副会长、上海医学会呼吸分会哮喘学组副组长、上海医师协会整合医学分会副会长、中国医药教育协会慢性气道疾病专委会常委。对哮喘、慢阻肺、淋巴管肌瘤病等疾病有深入的研究。

刘子龙

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主治医师，医学博士。中国医药教育协会呼吸病康复专业委员会委员兼副秘书长。以第一作者发表SCI论文7篇，主持国家自然科学基金1项。

杨丽香

江苏省丹阳市第三人民医院呼吸内科主治医师，擅长呼吸内科常见疾病的诊断及治疗。

宋伊君

复旦大学附属中山医院呼吸与危重医学科住院医师PCCM一年级学员。