本文将通过一个病例来探讨慢性乙型肝炎的抗病毒治疗时机。

01 病例介绍

患者，女，25岁，肝脏生化检查异常。患者无症状，不饮酒，无乙肝或丙肝病毒肠道外暴露史。其母亲患有肝癌（HCC）。体格检查无明显异常（体重指数为20 kg/m2，无黄疸、腹水、水肿或慢性肝病的症状）。患者的ALT水平为35 U/L（实验室报告的正常范围为14-54U/L）；查其病历记录，在过去的5年里，患者的ALT水平保持在35-48 U/L。HBsAg阳性；在同一时期，HBV DNA载量为3-4 log IU/mL（1055-10 200 IU/mL）。未检测到HBeAg。基因分析显示患者有一核心启动子突变（A1762T/G1764A）。肝脏超声检测无明显异常，振动控制瞬时弹性成像测量的肝脏硬度为7.0kPa。

02 该患者应该开始抗HBV治疗吗？

对HBV感染患者的评估包括确定以HBsAg和HBV DNA的存在为标志的活动性感染，通过肝活检或无创性方式（如弹性成像或血清学标记）对肝纤维化进行分期，以及通过肝活检或血清标志物（如ALT）对肝脏炎症活动度进行评估。其他血清学标志物如HBeAg阳性也可影响治疗决策。此外，HBV感染是一个动态的、具有波动性的临床过程。因此，当患者符合治疗标准时才能开始治疗，该标准应基于至少2次评估，最好是间隔约3个月的3次评估。

03 治疗适应证

治疗的目的是预防HBV感染的并发症，其发生风险可能随着患者年龄、感染持续时间、纤维化阶段、炎症活动和HBV DNA水平的增加而增加。上文中描述的患者较为年轻，感染持续时间未知。根据肝脏硬度估计，她的肝纤维化阶段可能接近或略低于“中度/显著”。活检显示门静脉周围纤维化伴有少量隔膜形成（F2），通常被认为是治疗的指征。患者的HBV DNA水平一直不稳定，有时会升高（即＞2000 IU/mL）。虽然没有病理学评估，但是ALT的升高可能提示坏死性炎症活动，这也是典型的治疗指征。值得注意的是，尽管该患者的ALT处于实验室报告的正常范围内，但健康女性的ALT正常上限（ULN）为19-25U/L。此外，并没有发现其他明显的病因可导致患者的ALT异常。最后，患者有HCC家族史，后者与慢性HBV感染患者HCC发生风险显著增加相关（风险比为32）。

尽管具体不太不明确，但还有其他与肝硬化和/或HCC风险增加相关的因素，包括HBsAg水平升高、存在核心启动子突变以及HBV基因C型。核心启动子突变可抑制HBeAg的转录和形成，因此尽管HBV复制活跃且ALT水平存在波动，仍有可能检测不到HBeAg。这些突变可能增加肝硬化或HCC的发生风险。

综上所述，我们认为该患者应立即接受治疗，以将晚期肝病和肝细胞癌的长期风险降至最低。

04 国际慢性HBV感染治疗指南

国际上主要的肝病学会为HBeAg阴性慢性HBV感染的管理提供了相关建议，且基本一致（表1）。总的来说，建议对HBV DNA和ALT升高、纤维化、中度或重度炎症、年龄较大患者，或有晚期肝病家族史（即肝硬化或HCC）的患者进行治疗。

表1 HBeAg阴性慢性HBV感染的治疗建议

05 其他治疗适应证

对于HBeAg阳性的患者，其治疗指征包括：HBV DNA升高（>20 000 IU/mL）和年龄＞30岁和/或ALT＞2×ULN或显著纤维化或炎症。此外，如果HBV DNA载量达2000-20 000 IU/mL且ALT＞2×ULN持续6个月，则需要进行治疗。

如果是急性HBV感染，或再激活并发严重急性肝损伤，表现为INR升高（≥2.0），ALT≥10×ULN，胆红素≥3.0 mg/dL，或急性肝功能衰竭（INR≥1.5，伴肝性脑病），可立即开始HBV治疗。这种情况下的治疗获益是不确定的，但是如果可以避免死亡或肝移植，或者如果能在肝移植前抑制HBV DNA，短期治疗的风险似乎较低，而潜在的获益则较高。

治疗的其他适应证包括降低慢性、高发生率并发症（如肝硬化或HCC）的风险，或改善肝外并发症（如脉管炎或肾小球肾炎）。所有肝硬化患者合并HBV DNA和HBsAg阳性者都应该接受治疗。即使在没有其他HBV治疗适应证的情况下，也可以考虑在HCC切除后进行HBV治疗，可降低癌症复发的风险。

HBV DNA载量较高的患者有更高的HBV传播风险。因此，当HBV DNA>200 000 IU/mL时，从妊娠28-32周开始治疗可降低母婴传播的可能性。

06

对于将使用免疫抑制剂治疗的患者，是否需要接受预防性抗病毒治疗？

免疫抑制剂可被分为低、中、高风险３类HBV再激活药物。

1. 高风险免疫抑制剂被定义为：

（１）HBsAg阳性／抗-HBc阳性，或HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者使用Ｂ淋巴细胞活性抑制剂（如利妥昔单抗或奥法木单抗）；

（２）HBsAg阳性／抗-HBc阳性患者使用蒽环霉素衍生物（如阿霉素、表阿霉素等）治疗；

（３）HBsAg阳性／抗-HBc阳性患者使用≥４周的中等剂量激素（强的松，10-20mg/d或相当剂量激素）、或高剂量激素（强的松，＞20mg/d或相当剂量激素）。

推荐高风险患者接受预防性抗病毒来预防HBV再激活，抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后６个月（对使用Ｂ淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12个月）。

２. 中风险免疫抑制剂被定义为：

（１）HBsAg阳性／抗-HBc阳性，或HBsAg阴性／抗-HBc阳性使用肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗）；

（２）HBsAg阳性／抗-HBc阳性，或HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗（如阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗）；

（３）HBsAg阳性／抗-HBc阳性，或HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、尼罗替尼）；

（４）HBsAg阳性／抗-HBc阳性患者使用≥４周的低剂量激素（强的松，＜10mg/d或相当剂量激素）；

（５）HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者使用≥４周的中等剂量激素（强的松，10-20mg/d或相当剂量激素），或高剂量激素（强的松，＞20mg/d或相当剂量激素）；

（６）HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者使用蒽环类衍生物（如阿霉素、表柔比星）。

建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗。抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后６个月，对于综合抗病毒及耐药代价考虑患者（尤其是HBsAg阴性）选择不进行预防性抗病毒更为合理。

3. 低风险免疫抑制剂被定义为：

（１）HBsAg阳性／抗-HBc阳性，或HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、６－巯基嘌呤、甲氨蝶呤）；

（２）HBsAg阳性／抗-HBc阳性，或HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素；

（３）HBsAg阳性／抗-HBc阳性，或HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间≤１周；

（４）HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者使用≥４周低剂量激素（强的松，＜１０mg/d或相当剂量激素）。

建议对低风险HBV再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗。

07 小结

并非所有慢性HBV感染患者都需要治疗。与HBV并发症（肝硬化或HCC）相关的因素可作为潜在的治疗指征，包括ALT升高、HBV DNA升高、中至重度纤维化和/或中至重度炎症，以及肝硬化或HCC家族史。若这些危险因素的数量增加或程度加重，通常需要进行治疗。

参考文献：

[1] Zachary P. Fricker, K. Rajender Reddy. When (and When Not) to Treat Patients With HBV Infection. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2019;17:2644–2647.

[2] Reddy, K.R., Beavers, K.L., Hammond, S.P. et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology. 2014; 148: 215–219.

[3] 汤善宏, 曾维政, 蒋明德. 2014年美国胃肠病学会指南:免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2015(4):483-485.