从胎儿到婴儿到童年，孩子的成长经历不同阶段，这几个成长阶段究竟有什么因素在影响孩子的健康？这段时期对孩子成年后的健康又有什么深远影响？ 这一篇介绍从胎儿到童年阶段，人体的微生物和基因表达起着什么作用，作为父母又有什么可以影响孩子在这段时期和日后的健康。

下图简化了孩子从出生到成长过程中，随着食物的改变，肠道菌群从多变的可塑性最终成熟为难以改变的菌群组合。[70]

出生不是一切的开始

孩子的健康从出生前已经被“编码”，除了基因排序这些难以改变的遗传“宿命”之外，父母特别是怀孕时母亲的饮食和生活习惯，在同一套DNA排序下，有不同的基因表达方式，母亲身体的微生物也影响胎儿的肠道菌群以至整体健康。

从前科学家认为胎儿在母体内是处于无菌状态的，近十年才发现这很可能不是事实。 动物实验发现，小鼠母亲口服了生物标记的菌株，之后检查发现小鼠母亲的羊水中也有同样的菌株，而对照组的小鼠则没有，证明母体肠道菌群可以到达羊水接触到胎儿。[1] 在对人类的研究上，也发现胎儿在母体内并不是处于无菌状态，我们已经发现在胎盘（placenta），脐带（umbilical cord），羊水（amniotic fluid）甚至新生儿的胎粪（meconium）中都可以找到细菌和微生物。[2][3] 孩子还在母体时，已经通过羊水和脐带等吞进大量母亲的细菌。

有时母亲在怀孕期的肠道菌群可能并不健康，这不但影响孕妇自己在怀孕期的健康，同时可以传给胎儿。研究发现肥胖孕妇的肠道菌群跟正常体重的孕妇的不一样，而怀孕前女性的体重过高，肠道中的不利健康的细菌比正常体重的女性的更多，而且这些肠道菌群跟女性怀孕前过度增加体重（>16kg）有关联性。 [4] 研究也发现肥胖母亲的婴儿的肠道菌群也有较多的不利健康的细菌，而双歧杆菌等的益生菌较少，这些细菌跟肥胖母亲的菌群结构类似。[5] 这侧面反映了当母亲怀孕时体重过高，肠道菌群不健康，可以“传承”给孩子。当母亲肠道菌群中有较多有益健康的双歧杆菌等益生菌，孩子出生后肠道的双歧杆菌也较多。[6]

而新生儿出生时的体重，跟成长后的体重和身体健康紧密相关。2010年发表的一项对159名孕妇进行的双盲对照组临床研究，[7] 干预组在分娩前使用益生菌组合（鼠李糖乳杆菌GG株），之后跟踪了孩子出生后10年时间，出生超重的孩子，在成长到10岁的每一个阶段的BMI都比正常体重的孩子更高，肥胖风险从出生就开始了。但该研究并没有发现补充益生菌可以降低孩子出生的肥胖风险。另一项双盲对照组临床研究，同样发现怀孕期补充益生菌（鼠李糖乳杆菌GG株，乳双歧杆菌BB株），不能减少孩子出生的超重风险。[8] 那究竟怀孕期有什么影响胎儿发育，最后影响孩子早年成长期的健康？表观遗传学可能可以提供解析。

表观遗传学是关于不改变DNA排序的情况下，饮食和生活习惯改变基因的表达，而母亲的饮食和生活习惯，可以改变孩子的基因甲基化，也就是为不同的基因“上锁”不让表达，或“开锁”让其表达甚至过度表达，导致孩子出生后的成长已有不同的发育编程（growth programming）。2021年才发表的一项中大型对照组临床研究，[9] 232名肥胖的孕妇作为研究对象，干预组接受饮食辅导让她们调整饮食，再给她们配一个计步器让她们增加运动量，对照组没有任何干预。结果发现干预组跟对照组的孩子有370个基因的甲基化都出现差异，当中60%跟身体代谢有关，包括脂肪代谢，胰岛素分泌等。 而且调整了饮食和增加了运动的干预组的孩子的体脂更健康，有更少的内脏脂肪但更高的去脂体重比例（lean mass）,研究进一步分析孩子的脐带血中的DNA甲基化，发现干预组孩子改变了的DNA甲基化，分别通过直接和间接的路径使得孩子的瘦组织（去脂体重）比例增加，研究人员认为母亲怀孕前调整饮食和增加运动量跟孩子出生后的体质是因果关系。

在怀孕时期使用抗生素，不但影响母体的肠道菌群，也增加孩子出生后的健康风险。2019年欧洲多家大学学者发表的队列研究发现，[10]怀孕期使用抗生素， 增加孩子在1岁前出现食物过敏的风险2倍，也增加患上特应性皮炎的风险66%。

孩子不同的出生方式影响新生儿的肠道菌群，[11] 剖腹产和顺产的孩子的肠道菌群有很大的差异。[12] 孩子出生时经过母亲产道时，母亲产道中细菌和粪便的菌群会传给孩子，而剖腹产的孩子就缺乏了这些菌群。 剖腹产孩子的肠道菌群有较少的双歧杆菌和乳杆菌，[13] [16]但更多的葡萄球菌（staphylococcus）等存在于皮肤表面的细菌。[12] 研究发现剖腹产孩子患上湿疹，过敏性鼻炎，哮喘和乳糜泻的风险比比顺产孩子要高。[17]

孩子的“孕龄”，也就是足月还是早产影响孩子的发育编程和出生后肠道菌群。胎儿的肾单位在出生后不会再增加，早于36周前出生的早产孩子的肾脏发育欠健全，肾单位禀赋较少，增加日后的肾功能受损和高血压风险。 早产的婴儿肠道菌群有更多的葡萄球菌，但双歧杆菌却很少，研发认为早产和因为早产需要剖腹产是两个分别的独立风险因素影响早产婴儿肠道菌群失衡。 [18] 2020年的一项研究分析了5-12岁之前是早产的孩子，发现这些孩子尽管经过这么多年，身体炎症标志物仍然比同年对照组的孩子更高。[19]

怀孕期母亲的营养和身体的氧化应激，影响孩子的早产风险。 随机对照组临床研究发现，[20] [21] 怀孕期补充欧米茄3可以大幅降低早产风险。 首都儿科研究所发现，[22]我国孕妇缺乏维生素D极为普遍，北方地区缺乏维生素D的孕妇和新生儿是100%！ 孕妇缺乏维生素D跟早产有关联性，[23] 中国疾控中心在2021年发表的研究建议孕妇增加维生素D的水平，包括使用适当的补充剂.。 [24] 怀孕期母亲抽烟影响胎儿的DNA甲基化，孩子一生的肺功能都受影响，随机对照组临床研究证明孕妇补充维生素C减少身体氧化应激，有助修复甲基化基因，保护胎儿出生后的健康。[25] 前瞻性干预研究发现NAC可以降低孕妇的流产风险。[26] 高龄或其他健康问题女性较难受孕，夭折率较高，流产早产风险也较高，前瞻性对照组研究发现补充辅酶Q10可以改善胚胎“质量”，[27] 而对照组研究也发现早产母亲的羊水中辅酶Q10浓度显著低于足月孩子的母亲。[28]

怀孕期母亲保持身体健康，通过适当饮食控制体重可以改善胎儿的基因甲基化和肠道菌群，母亲减少身体氧化应激降低早产风险，顺产可以让孩子获得健康的微生物，这些都对孩子出生后的健康有很大帮助。

出生后到婴儿时期

出生后影响孩子健康最大的是喂哺方式，母乳是孩子最好的营养。[29]母乳喂哺孩子长大后出现糖尿病风险降低。[30] 高胆固醇，[31]和心血管病[32]肥胖的风险都较低。[33]

母乳喂哺的孩子会在出生后继续接收到母体的微生物，全母乳喂哺的孩子的肠道菌群跟吃配方奶的孩子并不一样。[34] 母乳中含有较多的益生菌，包括乳酸菌和双歧杆菌。[35][36][37] 研究发现母亲的双歧杆菌可以传给孩子。[38] 喂配方奶的孩子，肠道中的双歧杆菌迟迟都难以出现。[15]

母乳还有大量母亲的免疫球抗体IgA，这些抗体可以粘附病原菌，防止它们粘附到婴儿的细胞，减少婴儿的感染，除此之外，母乳还有多种抗菌物质，包括溶菌酶（lysozyme），乳铁蛋白（lactoferrin）, 母乳低聚糖(HMO)等，可以防止病原菌和病毒粘附婴儿的黏膜，预防感染并有利益生菌的生长。HMO也是不被肠道吸收的益生元，可以到达大肠增加可以代谢HMO的益生菌，也增加有助改善健康的短链脂肪酸。[39] 溶菌酶可以损毁细菌的细胞壁，抑制细菌生长，乳铁蛋白同样可以螯合铁质避免铁质成为细菌的生长因子，抑制细菌生长。母乳在不同女性中的成分差异很大，而饮食和喂哺时长都影响母乳的成分和质量。[40]

婴儿的肠道菌群不健康，增加感染包括肺炎等的风险，[41] 研究发现剖腹产孩子的肠道菌群有更多的病原菌，增加受感染的风险，[42] 而感染后，为求降低婴儿的疾病恶化风险，无论是否必要都很可能处方抗生素，而抗生素会进一步导致肠道菌群失衡，恶性循环一发不可收拾。

新生儿使用抗生素，影响孩子的肠道菌群健康，使用过抗生素的孩子，肠道中的有害细菌包括艰难梭菌和克雷白氏杆菌（Klebsiella）都较多。[13] 研究发现当5个月大的孩子使用抗生素（ceftriaxone），肠道中的肠道菌群显著减少，乳杆菌在使用抗生素5天后完全消失，但幸好这些孩子是母乳喂哺，所以在15天后恢复得较快。[43] 也有研究比较了孩子出生后一个月内发烧和使用抗生素 （amoxicillin）对肠道的影响，发现使用抗生素减少孩子的益生菌双歧杆菌，而且增加危害健康的艰难梭菌约50%，发烧但不使用抗生素的并不会影响肠道菌群。[13][14]

2019年新西兰发表的一项临床研究发现，抗生素增加儿童长大后出现各种精神问题风险。[44] 研究跟踪了342名刚出生的孩子2年间服用抗生素的情况，之后在孩子11岁时再次跟踪他们的健康状况。当6个月以前使用过抗生素的孩子，在11岁前出现ADHD多动症的风险是没有使用过的4倍，智力IQ显著低于其他组别孩子，而在0-24个月使用过抗生素的孩子，不但智力IQ低于没有使用过抗生素的孩子，而且在11岁前出现各种精神健康问题（多动、注意力不集中、冲动、认知较弱、焦虑、情绪问题）的概率都更高。

2019年加拿大的一项前瞻性队列研究[45],发现服用过抗生素比没有服用过抗生素儿童，出现哮喘的比例是:没有服用过抗生素的是5.2%，处方过1个，2个和3个疗程的分别为8.1%, 10.2%，和17.6%。在 5岁前出现哮喘的风险跟1岁前处方的抗生素的剂量有明显的正向关系，处方抗生素每增加10%，患上哮喘的概率增加24%。美国的回顾性研究也发现使用过抗生素的孩子，患上哮喘和过敏性鼻炎的风险分别是没有使用过的孩子的3.5倍和2.4倍。[46]2014年美国发表的研究，[47] 包括了64,580名到过医院治疗的儿童样本，当中69%曾经在2岁前使用过抗生素，研究发现使用过抗生素的孩子出现肥胖症概率更高，使用过广谱抗生素的概率又再增加。 2014年加拿大也有类似的研究，[48] 儿童在1岁前使用过抗生素，到9岁和12岁跟踪孩子的情况，也发现出现肥胖症的概率更高。

2019年的一项队列研究，[49]包括了超过100万儿童样本，发现使用过抗生素的儿童比没有使用过的，出现食物过敏的风险增加40%。2017年发表的研究，[50]发现使用过抗生素的儿童更容易出现对奶类和其他食物过敏，使用抗生素次数多的相对风险也更高。使用过3次抗生素的儿童比没有使用过的对奶类过敏风险高78%，对其他食物过敏的风险高65%。

上海科技大学在2020年对上海1.3万名儿童的研究，[51] 当中3049在1岁前使用过抗生素，研究发现这些使用过抗生素的孩子都增加不同过敏性疾病的风险，肺炎风险增加44%，咳嗽 46%, 喘息 44%, 哮喘38%，食物过敏29%，过敏性鼻炎23%，一年内感冒概率增加3倍，干咳增加27%，特应性皮炎增加25%。研究的结论是1岁前接触抗生素对儿童的肺炎、哮喘、过敏等病症是个重大风险。

2016年哈佛医学院在学术期刊《科学》发表的一篇研究论文，[52] 指出了婴儿时代的微生物会在肠道定殖，这些菌群影响免疫系统的成熟，而免疫系统对健康的影响深远。婴儿时期通过肠道菌群“教育”免疫系统是调整健康的一个窗口期（window of opportunity），错过了这条村就没这个店了，这段时期肠道菌群如果缺乏多样性，免疫系统的“包容性”会降低，容易出现日后的过敏性疾病例如哮喘或其他包括IBD等自免疫系统疾病。错过了这个在婴儿时期改变孩子肠道菌群的黄金时机，对免疫系统的影响有时是一生不能逆转的。

干预研究发现母亲在孩子出生后3周内使用益生菌LGG，通过母乳喂哺，婴儿肠道中的益生菌短双歧杆菌较多，有助改善婴儿健康。[53] 临床研究也发现，怀孕期母亲补充益生菌（LGG）,就算分娩后不再补充，婴儿出生后也不使用益生菌，婴儿无论是顺产还是剖腹产，在出生后6个月后，粪便中仍然能找到补充过的益生菌，部分婴儿在12个月后粪便中仍然可以发现有关益生菌，但在2岁后就基本上没有了，证明益生菌可以在怀孕期定殖在胎儿肠道直到出生后一段时间。[54] 在《柳叶刀》发表的双盲对照组临床研究，证明母亲补充益生菌，可以既降低孩子湿疹和哮喘的发病风险，也改善免疫系统。[55]

但同一菌株的益生菌，同样是高过敏风险的孕妇，在另一个对250受试者的中大型的随机对照组临床研究中，没有发现补充益生菌可以降低婴儿出现湿疹的风险。[56] 在另一项双盲对照组临床研究中，[57] 也是使用同一菌株的益生菌，孕妇在怀孕期补充益生菌，出生后孩子患上湿疹的风险没有发现比对照组更低，而且益生菌组的婴儿出现支气管喘息的事件比对照组更多，研究的结论不能建议吃有关的益生菌。

在也有研究发现婴儿出生后3个月内，使用益生菌的孩子出现湿疹是12%，而没有使用益生菌的孩子出现湿疹是30%。降低湿疹风险的效果持续到孩子2岁，但效果随着孩子长大而减弱。[58]

孩子出生后，母乳喂哺对孩子的健康是最好的保护，减少婴儿受感染，同时改善婴儿的肠菌群，补充益生菌无论在怀孕期还是婴儿阶段，研究证据并不一致，不能确定益生菌可以改善孩子的肠道菌群和健康。但使用抗生素的影响就非常一致，导致肠道菌群混乱，这个阶段是免疫系统成熟的关键期，扰乱了肠道菌群对免疫系统可能造成不能逆转的影响，对孩子长大后的健康有深远影响。

断奶后到3岁

孩子在开始进食固体食物之后，母乳的比例减少，肠道菌群又一次改变。研究发现断奶阶段的孩子，饮食因素和之前出生方式（顺产还是剖腹产）和喂哺方式（母乳还是配方奶）都同时影响着这个阶段的孩子的肠道菌群。[59]

研究比较了意大利的孩子和非洲孩子的饮食，分别代表西式饮食（地中海国家不一定进行地中海饮食）和非洲饮食对肠道菌群的影响，两个地方的孩子在母乳喂哺时，肠道菌群都以双歧杆菌的不同菌种为主，但断奶后两个国家的孩子的菌群差异就开始出现了，非洲孩子的固体食物以非肉类高膳食纤维的素食为主，而意大利的孩子则是典型的多肉类膳食纤维的西式饮食为主，研究比较孩子粪便，发现高膳食纤维的孩子有较多对健康有益减少炎症的短链脂肪酸，但吃西式饮食的孩子肠道中的大肠杆菌和克雷白氏杆菌等“坏菌”显著较多，当中克雷白氏杆菌跟包括强直性脊柱炎等自免疫系统疾病有很大关联性。 [60]

2014年丹麦发表的一项研究，[61] 跟踪了330名婴儿3年时间，发现孩子在出生后9-18个月时，也就是断奶并增加固体食物的时候，肠道细菌的组合变化最大，益生菌包括双歧杆菌和乳杆菌在这段时期大幅减少。

3岁还不能定80

直至近期，科学家都相信我们肠道的菌群是“三岁定八十”的，人体的肠道菌群在出生到3岁是肠道菌群最具可塑性的时间窗口，过了这个年龄段，肠道菌群组合变得稳定，免疫系统也趋向成熟，一切也就是“定局”了，之后肠道菌群组合只能出现过度性改变或个别菌株的增减，但肠型（enterotypes）等大变化就没有机会了。但最新的研究发现，尽管过了3岁，肠道菌群还是可以通过饮食和环境因素作出调整的。[62]

3岁以上的孩子，肠道菌群的确受到婴儿时代的影响较大，2019年欧洲和我国10多家大学和研究机构的团队联合发表的一项研究，[63] 分析了281名6-9岁孩子的肠道菌群和饮食和出生后发生的事件。肠道菌群可以根据微生物组合归类到不同的肠型（enterotypes）， 该研究样本中的部分孩子受婴儿时代缺乏母乳喂哺的影响，菌群难以代谢复杂碳水，当饮食中的脂肪增加，孩子的血浆游离脂肪酸就增加，这些都意味着疾病风险增加。研究支持婴童时代的肠道菌群的确在童年之后较难改变。

但3岁以上的孩子，菌群改变的可塑性还是比成人要强。 2018年有一项有趣的研究，[64]2个住在城市的孩子（3岁和7岁）跟5个成人（34-55岁）到乡下住了16天，乡下地方饮食中的膳食纤维较多，没有含糖饮料和精制碳水，肉类脂肪较少。 研究比较了这些“游客”跟乡下的土著同年人，无论皮肤或肠道菌群都有显著的差异，乡下人的菌群多样性大于城市人，而一般认为菌群多样性跟身体健康有正向关系。 在16天中这些游客跟当地人同吃同住，回来后检查发现，两个城市孩子的菌群改变得更为接近当地孩子，而成人的菌群虽然也有改变，但变化没有孩子来得显著。研究认为孩子的肠道菌群的可塑性大于成人。

也有研究发现，儿童补充益生菌LGG可以改善肠道菌群，但成人补充了LGG作用则并不明显。[65] 2015年的干预研究也发现，含有丰富多酚类抗氧化物的杏仁，对成人和孩子肠道菌群的影响不一样，成人连续3周每天42g的杏仁改变了肠道菌群组合，但这些改变不及儿童每天14g的变化大。[66]

2016年芬兰对142名2-7岁使用过抗生素的儿童的研究，发现儿童使用抗生素后，对肠道菌群的改变持续超过2年时间。[67]益生菌的双歧杆菌显著减少，而且肠道中微生物的多样性同样降低，显示健康风险增加。 这些菌群改变的确跟孩子之后出现哮喘，和肥胖有正向关系。

让使用过抗生素的孩子连续7个月食用含益生菌的无糖酸奶，可以增加孩子因为使用过青霉素（penicillin）而减少了的双歧杆菌，但对使用了大环内酯类（macrolide）抗生素的孩子就完全没有帮助了。[68] 2019年的对照组临床研究，发现258名年龄在3到6岁的孩子，在补充了24星期的膳食纤维的菊粉（每天6g）后，对使用抗生素后的肠道菌群有保护作用，被抗生素“杀灭”的益生菌双歧杆菌，在菊粉干预组的减少没有对照组的多。[69]

总结

孩子在胎儿阶段已经受母体的肠道健康和其他代谢性指标所影响，出生方式，喂哺方式，和固体食物等饮食因素，还有抗生素环境因素都影响胎儿的肠道菌群和免疫系统的包容性，对日后健康有深远影响。

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本文内容仅作为科普知识提供，不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。

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