随着2019年2月27日我国首部《罕见病诊疗指南》发布，国家对罕见病群体予以了更多的关注及重视。罕见病发病率极低，其中80%为遗传病，如白化病、血友病等，95%的罕见病仍没有特效药。

我国2018年5月发布的《第一批罕见病》目录中，共涉及121种疾病，包括21-羟化酶缺乏症、白化病、奥尔波特综合征、肌萎缩侧索硬化、苯酮尿症等。苯丙酮尿症在我国平均发病率为8.5/100 000，是可治疗的遗传代谢病。今天我们一起来聊一聊罕见病苯丙酮尿症和低苯丙氨酸饮食治疗。

苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种较常见的氨基酸代谢异常的罕见病，其病因源于苯丙氨酸的代谢问题。

因苯丙氨酸羟化酶（phenyalanine hydroxylase，PAH）基因变异而导致酶活性降低或缺乏，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，引起血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度增高。血Phe增高通过血脑屏障，脑内Phe浓度增高的同时，神经递质多巴胺及5-羟色胺合成减少，引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质病变，导致患者智能发育障碍。Phe增高刺激转氨酶，旁路代谢增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增高，并从尿中大量排出。

患儿在新生儿期多无临床症状，出生3~4个月后逐渐表现：

“白”-皮肤颜色浅淡；

“黄”-毛发和虹膜色泽逐渐由黑变黄色或棕黄色；

“臭”-尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味；

智能发育迟缓：以认知发育障碍为主；

神经系统表现：小头畸形、癫痫发作（多表现为痉挛发作）等；

婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。

若新生儿早期未进行PKU筛查或筛查无异常，但后期喂养中出现上述明显症状时，家长们要引起足够重视，及时到医疗机构进行检测诊断。

低Phe饮食治疗仍是目前PKU的主要治疗方法。PKU患儿在出生后2个月内治疗，其智力发育可接近正常。

正常蛋白质摄入下血Phe浓度大于360μmol/L的PKU患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗。

轻度 HPA 可暂不治疗，但需定期检测血 Phe 浓度，如血 Phe 浓度持续 2 次≥360μmoL/L，应给予治疗。

低Phe饮食治疗仍是目前PKU的主要治疗方法。PKU患儿对苯丙氨酸的耐受量有个体差异，需个体化治疗。经典型PKU患儿需暂停母乳或普通婴儿奶粉，给予无Phe特殊奶粉（15%蛋白质），治疗后血Phe浓度明显下降或达到正常后，逐步添加少量天然饮食。但随着年龄增加，天然饮食诱惑，治疗依从性下降，饮食治疗面临挑战。

新生儿及婴儿期：

此阶段以乳类食物为主，治疗依从性较好；

在暂停母乳或普通奶粉食用无添加Phe奶粉治疗后，血苯丙氨酸浓度下降接近至正常，可在医生或临床营养师指导下逐步添加少量母乳或普通婴儿配方食品；

6月龄以上苯丙酮尿症婴儿在食用无添加Phe奶粉治疗的同时，应在医生或临床营养师指导下配合添加低Phe的辅助食品，以满足婴儿生长发育的需要。

幼儿及儿童期：

辅食添加后，由于天然食物的诱惑，治疗依从性下降；

在选择无添加Phe奶粉治疗的同时，应避免高苯丙氨酸天然食物（如鱼、肉、蛋、奶制品等）的摄入，饮食营养搭配要合理；

学龄儿童应积极学习营养知识和自我饮食管理，逐渐认识高、中、低苯丙氨酸含量的食物，同时避免高热量含糖饮料和过多脂肪的摄入。

青少年及成年期：

此阶段治疗的依从性会进一步下降；

如果中断治疗或血苯丙氨酸浓度控制不好，仍会影响中枢神经系统，导致一系列精神、行为异常，坚持治疗在此阶段尤为重要。

PKU女性患者的妊娠期:

PKU女性患者需进行产前遗传咨询；

建议PKU的女性在孕前6个月至整个妊娠期严格执行低 Phe 饮食；

建议孕期 PKU 女性每日补充复合维生素和DHA200~300mg；

产后继续低 Phe 饮食，并鼓励母乳喂养。

TIPS

1、苯丙氨酸是人体必需的8种氨基酸之一，患儿在使用无添加苯丙氨酸配方食品喂养时，一定要定期监测血Phe，如出现嗜睡、厌食、腹泻、皮疹、贫血等症状，应及时就诊，避免发生苯丙氨酸缺乏症；

2、在日常饮食过程中此类人群需回避有添加阿斯巴甜（含50%的苯丙氨酸）等人造甜味剂的食物。

参考资料

[1] 罕见病诊疗指南（2019年版）国家卫生健康委办公厅2019年2月27日

[2]中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组,中华医学会儿科学分会临床营养学组,中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会, 等.苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识[J].中华儿科杂志,2019,57(6):405-409.

[3] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华预防医学会中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业.高苯丙氨酸血症的诊治共识[J].中华儿科杂志,2014,52(6):420-425.

[4]黄文亮.低苯丙氨酸饮食疗法在儿童苯丙酮尿症治疗中的应用价值[J].中国药物经济学,2016,11(12):122-124.

[5]叶军 ,高晓岚 ,顾学范.苯丙氨酸缺乏症临床分析与防治[J].临床儿科杂志,2003(03):168-169.

[6]李富生.苯丙氨酸代谢性遗传疾病[J].生物学教学，1998(1)：39

(文/上海交通大学医学院附属新华医院 吴颖坤)

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