来源：医学界神经病学频道

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临床资料

患者，男，9岁

病史：其父亲年轻时听力正常，30岁左右出现耳聋；其母1岁后因发热后出现聋哑。其父家中有2人有与患儿类似情况，10Y+死亡。患儿9月前无明显诱因逐渐出现不会讲话，不会走路，不会做，听力下降，无抽搐。发病前无发热史，无抽搐、呕吐、昏迷史，无外伤史。

PE：精神可，听力下降，心肺腹脊柱未查及异常，上肢肌力Ⅳ级，下肢肌力Ⅱ级。膝腱反射稍亢进。

诊断：异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）

1、概述

异染性脑白质营养不良又称脑硫脂沉积病，又称异染性白质脑病，为脑白质营养不良中的较常见类型。

1910年由Alzheimer数次报道，发病率至少为0.6/10万。是一种严重的神经退化性代谢病，是最常见的溶酶体病，也是一种常染色体隐性遗传性疾病。因病理检查时脑白质中异常沉积的脑硫脂颗粒和蓝色的染料作用后变为红色异染性颗粒，因而得名。

2、发病原因

是由于硫酸脑苷脂（sulfatides）及其他含硫酸的糖脂不能脱硫酸，而沉积在全身组织的溶酶体中，主要在中枢及周围神经系统中，其次由肝、胆、肾及睾丸等。最终导致神经系统脱髓鞘而形成的进展性退化性神经系统疾病。

硫酸脑苷脂的脱硫酸需要由溶酶体水解酶的芳香基硫酸脂酶A及神经鞘脂激活蛋白B共同作用，两者任何一种缺乏均导致硫酸脑苷脂等贮积而发生MLD。其中主要病因时ASA缺乏，少数SAP-B却大。

也有发现有些健康人的ASA活性仅为正常人的5%-20%，但不出现MLD症状，称为ASA假性缺乏。

3、发病机制

致病基因定位于22q13.31-qter。

ASA基因突变使ASA合成速度、稳定性降低，进而使其催化活性减弱；SAP-B基因突变导致其结构改变，使其稳定性降低、功能几乎完全丧失。二者均可导致溶酶体内脑硫脂水解障碍，而在脑白质、周围神经及其他内脏组织内沉积。

脑硫脂引起脱髓鞘的机制尚不清楚，其在少突胶质细胞和许旺细胞内的堆积可能抑制髓鞘的形成、促进脱髓鞘的进展，其它机制尚有髓鞘不稳定学说、神经鞘氨醇中毒学说等。

4、病理生理

病变可累及脑白质、周围神经、肾脏集合管、肝管、胆囊、视网膜节细胞及小脑、脑干。基底节的一些神经核，以脑白质和肾脏集合管受累最重。大脑外观可有轻度萎缩，脑白质呈灰暗色，与灰质分界尚清，其余脏器肉眼无异常。

光镜下脑白质和周围神经有脱髓鞘现象，并见大量吞噬细胞；石蜡切片可见过碘酸-席夫染色阳性物质；冰冻切片用碱性染料甲苯胺蓝染色时，可见不显紫蓝色而呈棕红色的异染物质，此物质为脑硫脂，MLD即由此得名。

电镜下异染物质主要沉积在少突胶质细胞、星形细胞、许旺细胞及肾脏集合管内皮细胞，呈人字型或蜂窝状板层结构。

5、临床分型及表现

按发病年龄临床可分为婴儿晚期型、少年型及成人型。其中婴儿晚期占50%~60%。少年型占20%~30%，成人型占15%~20%。同一家族中的患者发病年龄相似。患者最终丧失运动能力及智力严重减退。存活年龄在婴儿晚期为3~10岁，少年型及成人型为20岁或年龄更大。

ASA缺乏所致MLD临床表现，病程进展速度、病程中出现的复杂问题因发病年龄早晚而有不同。死亡的主要原因为肺炎或其他感染。

■ 婴儿晚期型

• 发病年龄为1～2岁，病程短，为3～10年。

• 患儿出生后有一段正常生长发育过程，已能走路及说简单语言。继之出现智力及运动能力的倒退。最早表现为走路不稳、易跌跤、足尖着地、动作笨拙、语言不清。常在有感染、发热或麻醉后发生而引起家长注意。

• 发病早期表现为多发性周围神经病变：无力、肌张力低、腱反射消失，可持续数月至1年多，继之不能站立、语言困难及智力减退，出现锥体束征、四肢肌张力增高及疼痛，有的出现癫痫发作，视力及听力受累伴听力诱发电位减慢及视神经萎缩。晚期卧床不起，呈进行性痉挛性四肢瘫及去大脑姿势，四肢腱反射亢进，需用胃管进食，最后患儿失明、失语、对外界无反应。此种情况可持续数年。

■ 少年型

• 病情比婴儿晚期型进展慢。病程为10～20年，每个患儿表现变异大，分为以下两个亚型。

• 少年早期型：发病年龄4～6岁，最早表现为肌肉神经病变，如步态姿势不正常，继之行为异常，出现视神经萎缩、进行性痉挛性四肢瘫痪。

• 少年晚期型：发病年龄6～16岁，最早表现为行为异常，在学校学习成绩下降，继之语言不清、步态不稳，并有进行性痉挛性四肢瘫，进展慢。

■ 成人型

• 16岁以后发病，也有至40或50岁后发病者，病程20～30年。

• 患者之间表现变异大，早期症状为在学校或工作岗位上出现性格行为改变，常被误诊为精神分裂症等。

• 也有患者以神经症状为最早表现，如出现无力、痉挛、共济失调、智力倒退，晚期有失语、不能自制、癫痫发作、失明，周围神经病也是常见表现。

• 病程个体变异大

■ SAP-B缺乏所致MLD很罕见，已报道病例很少。临床表现与ASA缺乏所致MLD相似，但不完全一样

• 婴儿型：1～2岁发病，临床表现为步态不稳，运动及智力落后、共济失调、马蹄内翻足、痉挛状态、肌萎缩，很少有癫痫样发作。患儿可呈痉挛性四肢瘫，痴呆及去大脑状态。患儿均有发育倒退，一般于5岁前死亡。头颅MRI示脑白质营养不良。

• 少年型：3～10岁发病，死于10～20岁。临床表现病程与婴儿型大致相同。

• 成人型：病情变异大，起病初期常以精神症状为主，因此造成误诊，继之精细动作不能、共济失调、痉挛性瘫痪，最后头颅MRI发现脑白质病而确定诊断。

6、临床诊断

有以下表现的患者应考虑为MLD：

1. 进行性神经系统功能倒退（包括行为或运动功能），其特点是先有一段时间的正常发育，1年或更长时间后出现倒退。

2. MR显示脑白质营养不良：

①病变随时间从前向后、离心式进展，脑干和小脑直至后期才受累，受累白质并不强化，但是可见脑神经和马尾弥漫的强化。MLD可早期累及胼胝体，尤其是胼胝体膝部和压部同时受累(MLD一个重要征象)。

②双侧侧脑室周围的白质内对称性病变，T1W像呈稍低信号，T2W像呈高信号。早期不累及皮质下白质。早期病例异常信号出现在侧脑室前后角处，以后病变进一步扩大，融合成片，向半卵圆中心发展，最后累及皮质下白质及小脑白质。另外，半卵圆中心的病变T2W像呈不均匀高信号，高信号区内有散在片状或点状低信号区，称“豹纹征”（机理是髓质穿血管周围髓鞘没有受累及所致，此高度提示MLD）。

④DWI也可显示虎皮征和更弥漫的异常高信号；相应的ADC信号并不都减低，提示T2透射效应和真实弥漫减低同时存在。丘脑T2低信号随时间加重。

⑤MRS没有特异性：NAA减低、肌醇升高和乳酸峰出现，NAA水平与活动性相关。

注：半卵圆中心的病变T2W像呈不均匀高信号，高信号区内有散在片状或点状低信号区，称“豹纹征”。机理：髓质穿血管周围髓鞘没有受累及所致，此高度提示MLD。

尿沉渣发现大量异染颗粒可初步诊断。检测白细胞ASA的活性是确诊MLD的可靠方法。（ASA活性正常值:白细胞为(44±11)nmol/mg·h，皮肤成纤维细胞为(673士408)nmol1/mg·h，尿脑硫脂为(0.10±0.05)nmol/mg，杂合子中度下降，MLD患者基本不含此酶)。

晚婴型ASA的活性可全部缺乏,少年型在0～10%之间。

值得注意的是:健康人群中,有0.5%～2.0%可出现ASA活性减低,但并不引起神经系统变性,称为假性ASA缺陷。ASA的基因已被克隆,并且至少已报告34个与MLD相关的ASA基因突变。3个常见引起MLD的基因突变不仅被证实,而且表现型与基因型间的相关性已确定。

ASA基因和SAP-B基因突变检测多用于鉴别携带者及产前诊断，并可鉴别患者基因型，为基因治疗提供依据。基因检测联合ARSA活性、SAP-B蛋白测定可以确保产前诊断。

7、鉴别诊断

小儿球形细胞脑白质营养不良：早期出现更明显的后向前分布，虎皮斑征并不明显，脑干和小脑早期受累，早期丘脑CT高密度和T2低信号。

佩-梅二氏病（PMD）：大脑弥漫的低髓鞘化，婴幼儿发病更早，典型表现为眼球震颤。

先天性巨细胞病毒感染：脑室周围和半卵圆中心斑片状高信号并融合，非对称、无虎皮斑、稳定无进展，颞极囊变，常见钙化。

脑室周围白质软化症：主要是脑室后部脑白质胶质增生和胼胝体后部萎缩，白质萎缩引起脑室三角区代偿性扩大，早产病史，可能存在缺血缺氧。

8、治疗

酶替代治疗：1971年Poertr等人通过在培养基内补充ARSA,发现MLD患者皮肤成纤维细胞的代谢缺陷得到了纠正。此后,有多种酶替代治疗方案用于临床。已证明补充的ARSA不能通过血脑屏障,有人使用酶降解抑制剂作为酶替代治疗辅助治疗,旨在抑制ARSA降解,促进残余ARSA的功能,但未见明显效果。

骨髓移植：骨髓移植可纠正MLD患者的代谢异常。

基因治疗：MLD为单基因遗传病,成功的基因治疗(GT)将使本病得到根本治疗。

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