来源：重症医学

1.逆转抗凝的注意事项

1.1 患者的凝血功能如何？

重症患者通常伴有几种凝血病（例如，血小板减少症+华法林超治疗性INR）。考虑所有药物和凝血实验室检查，以全面了解患者的凝血功能。对于肝硬化或弥散性血管内凝血（DIC）的患者，传统的凝血参数（例如INR）不一定反映真实的凝血状态。在这种情况下，血栓弹力图（TEG）可能更准确。

1.2 药理学特点

盘点患者正在服用的可能影响凝血的所有药物（包括非处方阿司匹林或含阿司匹林的产品）。确定患者使用的药物剂量，以及最后一次服用药物的时间。

1.3 当初抗凝的目的？

大多数患者因房颤或深静脉血栓形成而行抗凝。短期中断通常是可以的。一些患者在较高风险的情况下（例如，机械二尖瓣具有高血栓形成风险）接受抗凝治疗。这可能会改变风险/收益比。

1.4 逆转抗凝有多重要？

威胁生命的出血需要积极地使凝血参数正常化，但少量出血可能对局部措施有反应。几乎没有证据表明INR的中度升高与许多侵入性操作（例如，超声引导的中心静脉置管或胸腔穿刺术）的出血有关。创伤不大的操作行抗凝逆转可能是不必要的。

2.华法林：紧急逆转

2.1 评估与目标 通过测量INR进行评估。

请注意，术前INR与出血风险的相关性很差。对于大多数操作（例如胸腔穿刺术），INR <2完全足够。

2.2 静脉注射维生素K

逆转华法林最重要的干预措施可能是维生素K。应尽快静脉注射10 mg （30分钟内注入）。FFP或PCC只能起效8h。FFP / PCC消耗后，维生素K将起作用。维生素K需要6到12h才能开始工作，因此必须与FFP或PCC同时预先应用。从理论上讲，静脉注射维生素K可能会引起过敏反应。这非常罕见（发生率约1 / 30,000患者）。这是类过敏反应（不是过敏性反应），因此可以通过缓慢注入维生素K（例如30min以上）来避免。（类过敏反应是由于药物直接刺激肥大细胞释放组胺而引起的–与涉及IgE抗体的过敏反应不同。类过敏反应的表现与过敏反应相似，可以用类似的方法治疗。但是，类过敏反应通常不那么严重且可以通过缓慢注入药物来避免。）对过敏反应的担忧，永远无需成为需要静脉注射维生素K的心理障碍。如果高度担心发生过敏反应，请缓慢地注入维生素K（例如，1h以上）。过敏反应与速率有关，因此在速率较慢的情况下发生严重不良反应的可能性实际上为零。

紧急逆转其它给药途径效果稍差：皮下给药吸收不稳定，肌肉注射给药可能导致血肿形成，口服给给药吸收较慢。

2.3 四因子凝血酶原复合物（PCC）（Kcentra）

2.3.1威胁生命的大出血的首选药物。

2.3.2下面列出了与新鲜冷冻血浆相比的优点（PCC的唯一缺点是价格贵）。

低容量，可降低容量过负荷的风险；逆转更快（PCC的体积小，可以在不到30分钟的时间内完全逆转）；比新鲜的冷冻血浆更稳定的逆转；给药前无需解冻和交叉配对；没有与输血相关的急性肺损伤（TRALI）的风险。

2.3.3 传统剂量：INR2-4：25U/公斤（最多2500U）；INR 4-6：35U/ kg（最多3500U）；INR> 6：50U/ kg（最多5000U）；越来越多的证据表明固定剂量是有效的，而且价格便宜。以下固定剂量方案是基于科罗拉多大学的Scott Dietrich方案。

初始剂量：如果患者体重> 95 kg或INR> 7.5，则给予2000U。否则，给予1500U（在某些紧急情况下，甚至可以在INR结果之前立即给药）。给予凝血酶原复合浓缩物后，INR 10-60min复查INR。如果复查INR> 2，请考虑再使用500-1000U。

2.4 新鲜冷冻血浆（FFP）

替代PCC，可用于减少急性出血。剂量取决于INR升高：合理的初始剂量应为：10-15 ml/ kg，然后重复INR。一单位FFP为250 ml，因此10-15 ml/ kg大约等于3-4单位FFP。FFP包含血浆中正常浓度的凝血因子（不含浓缩水平的凝血因子）。这使得不可能将患者的INR恢复到1.0（这将需要无限量的FFP）。实际上，不可能使INR低于1.7。考虑到FFP的风险，将INR降至1.7或更低的患者过量使用FFP。

3.华法林：超治疗效应INR的非紧急治疗

INR超过治疗效应但患者无出血，在临床很容易碰到，下表是一个管理的推荐，但没有基于很强的证据。大多数情况下，应根据患者的风险因素和凝血功能个体化处理。（表1）

4.直接凝血酶抑制剂：达比加群

4.1 药物水平的实验室评估

初步评估：PTT，正常的PTT提示达比加群药效不显著，但不完全准确。进一步评估：TT，与达比加群的浓度有良好的相关性，但在治疗时达比加群的浓度可能显著升高。正常凝血酶时间不能排除达比加群抗凝效应。可用性可能不同，通常不能运行STAT。

4.2 药理学 （表2）

4.3 idarucizumab (PRAXBIND)：单克隆抗体结合并灭活达比加群。

逆转的可能指征(大出血或计划中的操作)：(a) 12小时内最后一次服用(肾功能正常);(b) PTT和/或凝血酶时间明显异常(特别是TT>25s)

剂量:通常总量5g就足够了；通常只需两次单独的2.5g；然而，对于达比加群异常高的患者(例如伴有药物积累的新发肾衰竭)，可能需要额外的剂量。

4.4 监控

跟踪PTT(或凝血酶时间，如果有的话)和出血的临床症状。重复用药的风险和益处仍然未知。

4.5 副作用可能包括

低钾血症、谵妄、发热和超敏反应。关于这种药物几乎没有高质量的证据。更多关于idarucizumab的信息请在Medscape查询。

4.6 血液透析

由于达比加群蛋白结合率低，可以通过透析去除(而其他的DOACs则不能)。如果不能使用idarucizumab，可以考虑透析。

5.Xa因子抑制剂(riveroXaBAN, apiXaBAN, edoXaBAN, fondaparinux)

5.1 药物水平实验室评估

一般测定：INR；粗略分析：正常的INR不能反映抗凝药物的效应。更好的测定：Anti-Factor Xa 活性；Anti-Factor Xa 活性与药物水平密切相关，但不一定具有抗凝作用。正常抗Xa水平不包括临床相关的Xa抑制剂(但不包括dabigatran)。任何抗Xa检测试验都可以在临床应用(例如,设计用于使用普通肝素或低分子量肝素)——关键问题是否能有任何实用的抗Xa活性检测。实用性和周转时间可能不同，限制了其在紧急环境中的使用。

5.2 逆转

四因子凝血酶原复合物（4F-PCC）：整体：一般推荐作为主要的逆转(基于体外试验证据和一些临床试验证据)。一般维持效果6-8小时。根据抗Xa剂的药理作用，DOAC可能药效更为持久，导致回弹出血。禁忌症：肝素诱导的血小板减少史(含少量肝素)。

5.3 不同给药方案

(1) Maryland Shock-Trauma算法推荐50U/kg或最大5000U；(2)可选择给予25U/kg，临床随访，重复测量INR。如果止血不成功，可重复使用此剂量。(3)可采用2000U固定剂量。该策略的优点是简单且有最好的证据支持。监测：给予PCC后跟进INR，随后INR检测q6hr。INR反弹可能是PCC有效性减弱的迹象(但这仍未清楚)。

Adnexanet Alfa ??专为逆转Xa抑制剂而设计。临床数据有限，而且这种药剂非常昂贵。在许多医院均属非处方药

6.溶栓剂(tPA)

6.1 阿替普酶药理学

阿替普酶的半衰期很短，几分钟内就可从血液中消失。即使在阿替普酶离开血液后，许多凝血因子(尤其是纤维蛋白原)的水平也显著降低。因此，阿替普酶的药理作用比tPA分子本身在体内持续的时间要长得多。

6.2 tPA的逆转?

刚开始实施鸡尾酒“疗法:10U的冷冻球蛋白；2单位新鲜冷冻血浆；氨甲环酸:1g静脉注射，然后在接下来的8h内注射1g;紧急情况下，还可加6个U的血小板；重复凝固试验，并根据需要提供额外产品以解决不足之处。以比平时稍高的纤维蛋白原水平为补充目标可能是合理的(例如:纤维蛋白原>200 mg /dL)。

7.鱼精蛋白逆转肝素及低分子肝素

7.1 一般方法

鱼精蛋白可引起过敏反应或肺动脉高压；在大多数因输注肝素而出血的病例中，仅停止输注就足够了；鱼精蛋白可用于严重出血(如肝素相关性颅内出血)。

7.2 剂量

一般原则：通常不要一次给药超过50mg；缓慢给药超过15分钟(快速给药可能引起低血压、心动过缓和类过敏反应)。

7.3 逆转肝素一次性给药

肝素给药在30min内:1mg鱼精蛋白/ 100U肝素；肝素给药30-60min后，:0.5-0.75mg鱼精蛋白/ 100U肝素；肝素给药60-120min后:0.375-0.5 mg鱼精蛋白/ 100U肝素；肝给药2-6h后:0.25-0.375 mg鱼精蛋白/ 100U肝素。

7.4 肝素输注逆转

测定在过去2h内注入的肝素的量(通常是注射速度乘以2);患者已接受2h肝素的，给予1mg鱼精蛋白/100U肝素。

逆转依诺肝素所需剂量：依诺肝素8h内:1mg鱼精蛋白/ 1mg依诺肝素。如果出血继续，每mg依诺肝素可给予0.5mg鱼精蛋白。依诺肝素治疗8-12h：0.5毫克鱼精蛋白/ 1mg依诺肝素。

7.5 逆转依诺肝素12h后:鱼精蛋白不太可能有益。

7.6 监测

鱼精蛋白可持续2h左右，因此可能需要多次使用(特别是低分子量肝素)。逆转普通肝素:给予鱼精蛋白10min后监测PTT, 2-8h后再次监测。逆转依诺肝素:给予鱼精蛋白后观察Xa水平，再q2hr给予。如果出血持续，可考虑重给0.5mg鱼精蛋白/1mg依诺肝素(最多25mg)。注意，鱼精蛋白只能逆转约50%的依诺肝素。

8.抗血小板药的逆转

8.1 抗血小板药物概览（表3）

8.2 抗血小板药物效应评估

这在大多数实验室检查中是不可能做到的。具体来说，抗血小板药物不会影响常规凝血试验或标准血栓弹性成像(TEG)。目前有许多测定血小板功能的方法，但大多数方法可用性差或测试时间长。紧急使用最有用的检查方法可能是:(1)血小板功能测定法(PFA)——应用更广泛，可用于评估阿司匹林的疗效。(2)血小板定位的血栓弹性成像-可能更适合P2Y12抑制剂。

在实际操作中，通常需要在没有任何有关血小板功能的实验室数据的情况下决定是否使用逆转剂。因此，评估的最佳方法可能是了解患者的临床病史：是否服用抗血小板药物以及最后一次服用剂量。

8.3 抗血小板药物的研究概况

没有特定的“逆转”药物能真正抵消这些药物。药物治疗似乎是最安全、最快、最有效的策略:(1)去氨加压素(DDAVP)可能是改善血小板功能的一线药物。这在抗血小板逆转指南中被广泛推荐。(2)氨甲环酸也可改善血小板功能。证据的质量是公平的，尽管不够有力。然而，氨甲环酸价格便宜，通常安全，并广泛获得。纤维蛋白原或冷沉淀-补充至较正常水平稍高可能有帮助，但这方面的证据很少。血小板输注：尽管经常被推荐，但没有证据支持这一点。考虑到所涉及的众多风险，这在许多情况下可能是有害的。

8.3.1 DDAVP改善血小板功能：DDAVP以多种方式改善血小板功能(最显著的可能是通过增加血管内皮中的血管性血斑因子和VIII因子的释放)。血管性血友病因子与血小板上的GPIIb-IIIa受体结合，导致血小板聚集。DDAVP似乎是促进血小板功能的非特异性药物，可在多种情况下使用。传统上，去氨加压素被用于治疗尿毒症性血小板功能障碍。证据还显示，对服用抗血小板药物(包括p2y12抑制剂)的患者的血小板功能亦可获益。

颅内出血：一项对颅内出血患者进行抗血小板治疗的回顾性研究发现，使用DDAVP可降低颅内大出血的发生率。神经危重症治疗指南建议对使用抗血小板药物治疗颅内出血的患者考虑单剂量DDAVP。

剂量：0.3μg/kg,静脉注射20-30分钟。可能重复 q12h，最多6次剂量，但随着时间的推移，并发症可能增加(特别是低钠血症)。在实践中，DDAVP通常只给予一次性剂量。

8.3.2 氨甲环酸（TXA）：氨甲环酸抑制纤溶酶原向纤溶蛋白酶的转化。氨甲环酸通常被认为是纤溶的抑制剂，但实际上它的作用远不止于此。例如，纤溶酶参与了缓激肽的产生，因此氨甲环酸可能在缓激肽介导的血管性水肿的治疗中发挥作用。此外，通过可逆阻断纤溶酶原分子上赖氨酸结合位点，抑制纤溶酶原激活。这种纤溶酶原-纤溶酶系统的抑制通过干扰黑色素细胞角化细胞的相互作用来抑制黑色素的合成，并形成了TXA美白特性的生物学基础（250mg,bid,po）。纤溶酶还降解血小板表面糖蛋白Ib受体，削弱其与血管性血友病因子相互作用的能力。通过阻止这种相互作用，氨甲环酸有可能改善血小板功能。

一些研究表明氨甲环酸可以改善血小板功能，特别是在使用抗血小板药物时:两项涉及冠脉搭桥患者的研究发现，在接受过抗血小板治疗的患者中，氨甲环酸改善了体外血小板功能。

三项涉及冠脉搭桥患者的前瞻性随机对照试验表明，氨甲环酸可以减少抗血小板药物治疗患者的手术失血量。氨甲环酸并没有被广泛推荐用于逆转抗血小板药物。然而，它广泛可用，相对便宜，安全，总的来说在各种类型的出血中都有良好的使用记录。与血小板输注相比，氨甲环酸的风险/受益比可能更有利。

8.3.3 可否适当提高纤维蛋白原水平？血小板与纤维蛋白原结合形成血凝块。因此，在一定程度上，血小板或纤维蛋白原活性的增加可以弥补另一方的不足。

关于使用纤维蛋白原逆转抗血小板药物的证据几乎是不存在的。然而，通过TEG测试，一项对此进行调查的研究证实，增加纤维蛋白原水平可能会增加抗血小板药物治疗后血液中的凝块硬度。出血患者的最佳纤维蛋白原目标存在争议(不同的指南推荐的值在150-200 mg/dL之间)。对于正在大出血的服用抗血小板药物的患者，最好将目标定在比平时稍微高一些的纤维蛋白原水平(如果你对是否使用纤维蛋白原犹豫不决的话)。

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9.血小板输注与为何并非明智？

9.1 我们什么时候可以期待外源性血小板帮助逆转抗血小板药物?

从药理学的角度来看，如果满足以下条件，血小板输注是最合理的:

(1)抗血小板药物应该导致了永久性的血小板功能抑制(包括：阿司匹林、氯吡格雷和普拉格雷)。

(2)抗血小板药物本身应该已经从体内清除(否则，残余药物可能会导致抑制新血小板)。

(3)立即止血至关重要(如颅内出血)。

基于这些原则，我们可以从理论上对常见抗血小板药物输注血小板的预测效果进行如下划分:

#1 阿司匹林最有效。这种药物能永久性抑制血小板功能，半衰期短。

#2 氯吡格雷，中效。这种药物会永久性抑制血小板功能，但它的半衰期为6小时。因此，如果患者在过去6-12h内服用了一剂氯吡格雷，残留的药物可能会干扰输注的血小板。

#3 替格瑞洛效果最差。替格瑞洛是一种可逆的血小板抑制剂，所以血小板抑制是替格瑞洛实时血清药物水平的反映。替格瑞洛会抑制输血血小板和天然血小板，但效果甚微。

9.2 临床证据：PATCH试验

9.2.1 这是一个关于血小板输注治疗使用抗血小板药物的自发性颅内出血患者的多中心RCT。~90%的患者服用阿司匹林，使用p2y12抑制剂的患者相对较少。简而言之，该研究期望证实血小板输注有益。研究发现血小板输注没有任何益处——事实上，接受血小板输注的患者神经系统预后更差，有更多出血的趋势。这是一个非常重要的试验，它提醒我们，我们不能假设血小板输注会逆转抗血小板药物。更多的血小板并不等于更好的结果。接受神经外科手术的患者被排除在试验之外，所以这是一个潜在的限制。

9.2.2 理解PACTCH试验:为什么血小板输注不能改善使用抗血小板药物的患者的临床预后？

PACTCH试验有点令人吃惊，但回想起来，也许它不应该如此。文献中有许多迹象表明，血小板输注对抗血小板药物的逆转效果不佳。以下是血小板输注临床失败的一些原因。

(1)许多使用抗血小板药物的患者临床并未出现血小板抑制:

(a)有些患者不遵循药物疗法，就是不服药。

(b)一些患者可能改变了药物代谢，导致抗血小板药物无效(特别是氯吡格雷)。

(2)在血小板真正受到抑制的患者中，输注血小板往往不能显著改善血小板功能!这一结果已被多个研究发现。这可以解释如下:

(a)特别是较新的抗血小板药物，较长的半衰期可能导致药物在体内的持久性。残余抗血小板药物可能导致输注血小板功能障碍。

(b)输注的血小板可能不如正常血小板有效，这是由于在储存期间发生的变化造成的。

(c)可以想象，即使将功能正常的血小板输注到患者体内，功能不全的血小板仍然会阻碍凝血功能，损害凝血功能。

(3)血小板功能只是临床结果的众多决定因素之一。其他因素可能更重要(如纤维蛋白原水平、血压、出血的解剖病变特征)。

(4)血小板输注有多种风险(如输血反应、血小板失活、细胞因子释放、感染、血小板原生合成抑制)。这些可能会抵消任何潜在的好处。

9.3 血小板输注的可能先决条件

关于使用血小板输注来逆转抗血小板药物的效用，最后的结论还有待商榷。常规使用血小板输注显然是被误导了。然而，在某些情况下，血小板输注是合理的(例如，外科医生或介入医师强烈认为需要血小板)。提出了确定血小板输注是否可能受益的四个先决条件:

(1)患者正在服用引起永久性血小板抑制的抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)。

(2)理想情况下，最后一次用药应在3个半衰期之前。否则，残余药物可能抑制输注血小板。

(3)有实验室证据表明患者的血小板受到抑制(如果血小板功能实验室可用且时间允许进行评估的话)。

(4)有明显的持续止血压力(如活动性出血或计划的操作)。

10.氨甲环酸

10.1 新出现的证据表明氨甲环酸可能对多种原因造成的出血(例如创伤、产后出血、骨科手术)有用。

大量的大型随机对照试验和荟萃分析表明，它是安全的，并且有潜在的益处。下面是对氨甲环酸的一般性讨论，它并不完全适用于所有。

10.2 静脉注射氨甲环酸的潜在指征

创伤(CRASH-2)；产后出血(WOMAN)；围手术期出血(特别是心胸外科和骨科手术)；胃肠出血(证据有限;HALT-IT正在进行)；颅内出血(降低血肿扩展的发生率;30741383, 29778325)；纤溶亢进的实验室证据;溶栓治疗后出血(如阿替普酶)；大量输血；使用抗血小板药物的患者。

10.3 药理学

原封不动地随尿液排出。半衰期为~3h。静脉注射氨甲环酸必须缓慢超过10-20min(以避免低血压)。

10.4 注意事项及相关禁忌

癫痫史(可能降低发作阈值)；播散性血管内凝血；静脉血栓栓塞性疾病高危患者；终末期肾脏疾病.

10.5 剂量

一般用法:

(1)负荷剂量：1g缓慢静脉推注超过10min；(2)维持剂量：1g，IV，渐进输注超过8h。这应该在加载剂量后立即开始。这一维持剂量通常重复三次，以产生24h以上的持续输注。肾功能衰竭患者，增加剂量之间的时间间隔(95%随尿液排出)。

11.重症患者有创操作前的凝血管理

11.1 基础知识

大多数床边ICU操作的出血风险相对较低，不需要积极的凝血逆转(腰穿除外)。预防性凝血优化通常是由恐惧而不是证据驱动的。请注意以上关于INR为1.7或更低的患者给予FFP无效的讨论。已证实TEG在手术室指导止血的价值，当对是否需要补充凝血因子心存疑惑时，TEG可以提供“第二参考意见”。

中心静脉置管：该操作应由专家操作人员在超声引导下进行。如果没有良好的超声图像(如静脉清晰可见，静脉与动脉分离)，不要尝试手术。凝血优化并不能帮助降低风险。关键是避免穿刺到动脉。

11.2 胸腔穿刺术

现有数据表明，除非血小板计数为20,000或INR大于2，否则胸腔穿刺术是安全的。关键是避免肋间动脉裂伤。这可通过下列方式实现:避免脊柱附近的胸腔穿刺术。紧靠肋骨的上边缘。如果可能的话，可以用超声波来观察肋间动脉。这允许在操作前识别和避免异常血管。随着注射器推进，应持续负吸。如果注射器中出现动脉血，请拔出!不要进展到胸膜(这可能造成动脉-胸膜瘘)。

11.3 穿刺术

对INR升高和血小板减少的患者进行穿刺术是被广泛接受的。避免出血应做到以下几点:使用非常细孔的针(例如：24G针腰椎穿刺针，当然要去掉针芯)。在进行操作之前，使用超声和多普勒来确定附近没有动脉。理想情况下应识别和避免上腹壁下动脉，因为对这些动脉的任何创伤都可能导致腹腔大出血。

小结（表4）

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