最近张先生来门诊问：他吃的硝苯地平缓释片与阿托伐他汀钙，还能不能在一起吃？来问类似问题的人，还真不止张先生一个人。这是怎么回事？原来：最近他们看到不少的健康类视频中，有医生说阿托伐他汀钙不能与硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氯沙坦、非莫沙坦等6种降压药同服。那到底能不能服呢？在门诊，这六种药当中的前五种（第六种药非莫沙坦国内尚未上市），在门诊的处方中与阿托伐他汀或辛伐他汀等他汀类药物联合使用的频率还是相当高的！是不是真是我们的医生考虑不周、使用不当呢？

下面我们来具体是了解一下，阿托伐他汀钙到底能不能和上述五种降压联合使用？阿托伐他汀的使用中需真正注意的问题是什么？

他汀类药物是目前临床应用极为广泛的一类心血管药物，是临床冠心病二级预防的基石。目前临床常用的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和目前最为常用的阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀；其中除普伐他汀之外，其他药物均经肝脏的细胞色素P450酶（CYP )酶系统代谢。 当中的洛伐他汀、阿托伐他汀钙、辛伐他汀是经 CYP3A4 代谢，氟伐他汀有75% 经 CYP3A4 代谢，瑞舒伐他汀则经 CYP2C9 代谢。 当他汀类药物与其他同样经细胞色素P450酶系统代谢的药物联用或对细胞色素P450酶的活性有影响的药物联用时，就可能导致他汀类药物代谢受到影响，从而影响他汀类药物的疗效或安全性。可能由于药物相互作用而导致该类药物相关不良反应的发生率显著升高，尤其是肌病和横纹肌溶解、肝酶升高等不良反应。这是因为他汀类药物与相同酶底物或酶抑制剂联用时，可能因代谢受到抑制而致其血压浓度增加所致。

一，什么是细胞色素P450酶系统

身体里的各种物质代谢都是需要酶的参与，我们吃进去的药物、食物大部分是在肝脏经各种酶的作用而以原型或代谢产物的形式排出体外。肝药酶是我们身体里代谢药物时所使用的酶。肝药酶不仅代谢药物，也要代谢食物。药物、食物经过这些药酶的代谢作用，才能排出体外。肝药酶就像一个通道，药物、食物排出体外必须要经过这通过。就像我们小区门口的保安一样，不经过体温检测，他是不放行的。

肝药酶也有很多种，其中药物代谢最常用到的一个肝药酶系统，叫做“细胞色素P450 酶”，简称CYP，细胞色素P450体系是药物氧化代谢的最为核心的体系 其中含量最丰富的是CYP3A亚家族，该酶系能催化50％的处方药（包括许多化疗药物）、环境致癌物、类固醇激素等的代谢。CYP3A4是CYP3A亚家族的主要成员，也是成人肝微粒体CYP中最重要的成分，约占其总量的30%-40%，居第1位，甚至有的个体CYP3A4含量可达到细胞色素P450（CYP)总量的60%。该酶主要表达在小肠、肝脏和肾脏。现已发现CYP3A4参与大约38个类别共150多种药物（约占全部药物50%）的代谢，包括红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢霉素、奥美拉唑等外源性化合物，睾酮黄体酮、氢化可的松、雄烯二酮、雌二醇等内源性化合物。此外，还参与部分前致癌物的活化。与之相关的药物相互作用亦十分多见，而且CYP3A4对药物的代谢呈现出明显的个体差异。另外还有其他的亚型： CYP1、CYP2(在药物代谢中比较重要的是CYP2C9 、CYP2C19)和CYP3等。这样，药物、食物可以根据自身的特性，通过不同的药酶代谢，排出体外，就像小区里面有好几个出口一样，有的出口只允许人通过，有的出口只允许车通过、也有的出口即允许人通过、也允许车通过。

二、什么是底物、抑制剂或诱导剂？

A、酶底物：是被该酶催化反应的物质,如:过氧化氢酶分解过氧化氢,过氧化氢就是该酶的底物，也就是通过这个酶的作用，底物才能代谢。

B、酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，血药浓度升高，占代谢性相互作用的70%。

C、酶诱导剂可使药酶活性增强，使其本身或其他药物代谢加快，导致药物疗效降低，达不到治疗效果，占代谢性相互作用的23%。

药物既可能是CYP450的底物、也可能是CYP450的抑制剂，也可以是CYP450诱导剂。

最为重要的是酶抑制剂：药物对CYP450的抑制作用分为3类: 竞争性抑制、非竞争性抑制和自杀性抑制。在已有的研究中，CYP1、CYP2和CYP3家族参与了95%的外源物代谢活动。酶抑制剂可以使药肝药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，占代谢性相互作用的70%。因此，临床最关注酶抑制剂引起的相互作用。根据抑制强度的大小分为：

强效抑制剂：是引起血浆药物浓度-时间曲线（AUC）下面积值至少增加5倍或清除率降低80％以上的抑制剂。

中度抑制剂：是引起血浆药物浓度-时间曲线（AUC）值至少增加2倍或清除率降低50-80％的抑制剂。

弱抑制剂： 是引起血浆药物浓度-时间曲线（AUC）值增加至少1.25倍但小于2倍，或清除率降低20-50％的抑制剂。

经CYP450酶代谢的主要食物：有的是CYP450抑制剂，有的是CYP450诱导剂

CYP450抑制剂：
CYP1A2：葡萄柚、大豆、甘蓝、石榴、辣椒
CYP2C：石榴、大蒜、辣椒、甘蓝
CYP2D6：辣椒、柚子汁、甘蓝
CYP3A4：葡萄柚、大豆、杨桃、大蒜、红酒、人参、甘蓝

CYP450诱导剂：
诱导CYP1A2：吸烟、巧克力、碳烤食物、咖啡因、茶叶
诱导CYP2C：天然维生素E；
诱导CYP2D6：碳烤食物、吸烟
诱导CYP3A4：蜂蜜、乌龙茶、维生素

作为CYP3A4抑制剂的常用药物：

1、强效抑制剂：
蛋白酶抑制剂： 利托那韦、indinavir、奈非那韦、沙奎那韦
大环内酯类抗生素：克拉霉素、泰利霉素、氯霉素（抗生素）
唑类抗真菌药： 酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑
免疫抑制剂： 环孢菌素、他克莫司；
抗抑郁药： 奈法唑酮等
2、中等抑制剂：胺碘酮； 钙通道阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓；环内酯类抗生素：红霉素
抗真菌药：氟康唑、咪康唑； 抗抑郁药：氟伏沙明；抗肿瘤药：伊马替尼；
另外还有缬草（一种植物药）、西咪替丁（抑制胃酸药）、环丙沙星（抗菌素）等
3、弱抑制剂 ：丁丙诺啡（镇痛药）、西洛他唑、加巴喷丁、奥芬雷尼替丁、雷诺嗪、替卡格雷、丙戊酸、氨氯地平等
4、效力不明的抑制剂：大麻二酚、二硫代氨基甲酸（官能团）、米非司酮（堕胎）、诺氟沙星（抗生素）；非核苷类逆转录酶抑制剂：烟酰胺、银杏叶、胡椒碱、异烟肼、槲皮素等

常见药物中能够诱导CYP3A4的有：

强大诱导剂：抗雄激素：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺；

未指明效力的诱导剂：
惊厥药/情绪稳定剂：卡马西平、苯妥英（抗惊厥药）奥卡西平、托吡酯；
巴比妥酸盐：苯巴比妥、布他比妥、圣约翰草（ 贯叶金丝桃）杀菌剂；利福平、利福布汀
非核苷类逆转录酶抑制剂：依法韦仑、奈韦拉平；降糖药：吡格列酮、曲格列酮
糖皮质激素（免疫抑制）：地塞米松；莫达非尼（兴奋剂）；槲皮素；辣椒素

依法韦仑：对某些药物即是抑制剂也是诱导剂。

食物特别注意规避：葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关柑橘类水果（例如酸橙、柚子）

也有研究表明：
环孢素或他克莫司等免疫抑制剂在肝脏内经CYP3A4 代谢，同时是肝药酶 CYP3A4 的强效抑制剂，可使辛伐他汀的药时曲线下面积（AUC ）升高 ６ ～９ 倍，使阿托伐他汀钙的 药时曲线下面积（AUC ） 升高 ６ ～１５ 倍。 胺碘酮、氨氯地平等不仅是 的底物，也是CYP3A4 的中效抑制剂，与辛伐他汀联用时，二者均可使辛伐他汀的药时曲线下面积（AUC ）升高１．８倍;

克拉霉素的代谢产物可与 CYP3A4 形成复合物，从而抑制其活性，当克拉霉素与他汀类药物联用时，可使辛伐他汀的血浆药物浓度-时间曲线（AUC）下面积升高约 １０ 倍，阿托伐他汀钙的 血浆药物浓度-时间曲线（AUC）下面积升高超过 ４ 倍；也有的研究结果显示，在 ６５ 岁以上人群中，他汀类药物与克拉霉素联用可导致急性肾损伤、高血钾发生率及 全因死亡率显著增加

与 上述CYP 抑制剂相反， CYP诱导剂可使他汀类药物代谢加速，降低他汀类药物的血药浓度，减弱其药理作用，从而影响其疗效。 吡格列酮可能对 CYP3A4 具有诱导作用,同时还可抑制肠道OATT1B1 的功能，从而降低阿托伐他汀钙的血药浓度，导致治疗失败 。 曲格列酮可中等程度降低辛伐他汀的 ＡＵＣ 和峰浓度 。 卡马西平是强效CYP3A4 诱导剂 ，辛伐他汀与该药联用时， ＡＵＣ和峰浓度均显著降低，而清除半衰期显著缩短，表明卡马西平可降低辛伐他汀的暴露量，并加速其体内清除，因此二药应避免联用 。
由于药物相互作用对他汀类药物用药安全有明显影响，避免与可导致他汀类药物血药浓度增加的药物联用，对于预防他汀类药物相关的不良反应具有重要意义，近年来国内外均发布了关于他汀类药物临床应用的指南或共识，比如：

美国心脏协会建议：避免将辛伐他汀与环孢素、他克莫司、吉非贝齐等药物联用，辛伐他汀与胺碘酮、氨氯地平、地尔硫 ／ 维拉帕米、替格瑞洛等药物联用时，每日剂量分别不得超过20mg 、 20mg 、10mg 、 40mg 。

加拿大 共识建议 ：将辛伐他汀与唑类抗真菌药物、大环内酯类抗菌药物、蛋白酶抑制剂、达那唑、环孢素、吉非贝齐、替拉瑞韦等药物联用列为配伍禁忌，辛伐他汀与胺碘酮、氨氯地平联用时剂量不应超过 20mg／d ，与地尔硫 、维拉帕米、屈奈达隆等药物联用时剂量不得超过 10mg／d ；阿托伐他汀钙与唑类抗真菌药物、大环内酯类抗菌药物、蛋白酶抑制剂等药物联用时剂量不得超过20mg／d 。

《血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识》指出，阿托伐他汀钙应避免与环孢素联用，与蛋白酶抑制剂、克拉霉素、伊曲康唑等药物联用时剂量不得超过 20mg／d ；辛伐他汀应避免与酮康唑、泊沙康唑、环孢素、吉非贝齐等酶抑制剂联用，与维拉帕米 ／ 地尔硫 联用时剂量不得大于10 mg／d ，与胺碘酮联用时剂量不得大于 20mg／ ｄ 。虽然不同国家的指南和共识对于他汀类药物（尤其是辛伐他汀）与 ＣＹＰ３Ａ４ 抑制剂的联用意见并不完全一致，但是均认同 ＣＹＰ３Ａ４ 抑制剂可以显著影响他汀类药物的代谢而增加不良反应。 因此临床医师、药师在临床工作中，应密切关注药物相互作用对他汀类药物疗效和不良反应的影响，并监测相关不良反应的发生情况，及时发现、及时调整，从而避免更严重的损害发生。

阿托伐他汀钙临床上推荐的常用剂量是每天10～20mg，最高剂量可以到每天80mg。但是在国内，多建议中等强度的药物降脂，一般阿托伐他汀钙常用剂量是20mg/d。所以，药物的常用剂量到允许使用的最高剂量相差数倍，安全空间很大。

再来看看文章开头所说的六种降压药物能不能与他汀类药物联用：
硝苯地平、氨氯地平和阿托伐他汀联用是安全的。但剂量剂量控制在每日20mg之内。临床常用氨氯地平5mg加阿托伐他汀10mg或20mg。地尔硫卓（合心爽，恬尔心）、维拉帕米（异搏定）是药酶3A4的抑制剂，与维拉帕米 ／ 地尔硫 联用时剂量不得大于10 mg／d，并不是不能联用。氯沙坦钾。氯沙坦钾可以分别经过药酶CYP3A4和CYP2C9代谢。在药物相互作用中，氯沙坦钾和阿托伐他汀并没有明显的相互作用，临床也是经常合用，并且安全的。非莫沙坦这个药，尚未在国内上市。
由上述介绍可知：阿托伐他汀钙等他汀类药物是可以和硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氯沙坦等降压一起联合使用的。