文章来自~《中华临床免疫和变态反应杂志》2021年第4期

作者：耿雅璐，张风肖，林玮，王佳兰

【摘要】系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身系统性自身免疫性疾病，常可同时累及多个组织、器官，因此临床表现复杂，并发症多样。骨坏死(ON)是SLE常见的并发症，致残率高，给患者的生活质量带来严重影响。越来越多的研究表明，SLE疾病本身、糖皮质激素的应用、基因等均与骨坏死有着密切的关系，但具体机制尚未阐明。本文旨在回顾近年来SLE患者并发骨坏死的发病机制、临床特征及其诊断治疗等方面的研究进展。

【关键词】系统性红斑狼疮；骨坏死；糖皮质激素

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，可累及全身各个器官或组织。遗传、激素、环境等多种因素在疾病的发展和活动中相互作用，从而引起机体先天和适应性免疫系统功能紊乱，产生多种自身抗体、形成致病性免疫复合物、进而激活补体，最终造成广泛的组织、器官损伤[1]。在SLE的发生发展过程中，常出现感染、动脉硬化、骨质疏松、骨坏死(osteonecrosis，ON)等并发症。有研究报道在自身免疫性疾病中，SLE伴发ON的发病率居于首位[2]。ON是多种原因导致骨组织破坏的结果，表现为骨关节疼痛，骨骼破坏和功能丧失[3]，是SLE致残的主要原因，严重影响患者的生活质量。随着SLE诊治水平的提高，预防并发症成为新挑战，但SLE患者的发病机制复杂，至今未明确。本文通过复习近年发表的相关文献，对SLE并发ON的研究进展进行综述。

1 流行病学特点

SLE患者ON发病率文献报道差异较大。Metry等[4]观察到966例SLE患者中19例(1.98%)发生ON，而Oinuma[5]随访接受糖皮质激素治疗的72例SLE患者，5个月内ON的发生率可达44%。Nevskaya等[6]一项Meta分析报道，有症状ON平均患病率为8.96%，其中股骨头坏死最多(占8%)，无症状ON的平均患病率为28.52%。在种族差异方面，其中非裔美国人比其他种族更容易发生ON。在我国，欠发达地区SLE并发ON发生率高，且发病早，可能与医疗资源分布不均衡、激素使用不规范及欠发达地区重体力劳动者居多有关[2]。对于患病率差异的原因尚不完全明确，可能与研究方法、诊断标准、研究对象(种族、生活方式、地域)等不同有关。

2 病因和发病机制

SLE并发ON病因和发病机制复杂多样，至今未完全明确。其中糖皮质激素(glucocorticoid，GC)的应用是导致ON的肯定危险因素，但是并非所有应用GC的SLE患者均出现ON[5]，而且有的SLE并发ON的患者从未进行GC治疗，自身免疫因素、基因易感性等也与SLE并发ON发生发展密切相关。

2.1 SLE与骨坏死

2.1.1 血管炎及内皮细胞凋亡

Tektonidou等[7]研究发现血管炎是SLE并发ON的重要原因之一。自身抗体与自身抗原形成的免疫复合物沉积在血管壁，通过激活补体引起炎症反应，导致炎性细胞在血管壁聚集，造成血管及组织损伤，继而引起凝血和纤溶系统紊乱，从而引发血栓形成甚至血管闭塞，最终导致ON。Rajagopalan等[8]在SLE年轻女性患者血液中发现凋亡的内皮细胞明显升高，且与患者循环中组织因子水平升高及血管功能异常密切有关，提示内皮细胞凋亡增多可能在SLE血栓形成中起重要作用。研究发现，SLE患者血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)水平升高，且SLE疾病活动度高的患者TM水平更高[9]。

2.1.2 凝血功能异常

SLE患者出血及凝血系统处于失衡状态。SLE的病理基础是血管炎，一方面血管壁受到炎性细胞侵袭损伤后释放组织因子(TF)促进血液凝固[8]，另一方面Dhillon等[10]报道，SLE患者体内组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)水平降低，而纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)和凝血酶激活的纤溶抑制剂(TAFI)水平升高，导致纤溶活性降低。凝血系统亢进及纤溶系统受损，SLE 患者血液处于高凝状态，促进了血栓形成。此外，抗磷脂抗体是SLE患者常见的自身抗体，其可通过激活内皮细胞、血小板、单核细胞、嗜中性粒细胞及补体系统促使TF过度表达、抑制蛋白质C/蛋白质S活性导致凝血系统活跃，同时还可引起t-PA/PAI-1比例失衡导致纤维蛋白溶解水平的下调等[11]。综上所述，凝血功能亢进、纤溶功能降低与SLE并发ON的发生密切相关。

2.1.3 骨代谢

OPG/RANK/RANKL是参与骨代谢的信号通路，三者属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)及其受体超家族，在骨代谢及免疫方面均起到重要作用。核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)表达于破骨细胞前体细胞的表面，RANK是 RANK配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)的唯一受体，RANKL通过与RANK结合来促进破骨细胞的发育和增殖，而骨保护素(osteoprotegerin,OPG)竞争性的与RANKL结合，使其失去结合RANK的能力，从而抑制破骨细胞的活性，减少骨丢失[12]。因此，骨骼稳定主要由RANKL/OPG平衡控制，RANKL与OPG的比值升高可能导致过度的骨吸收，相反则导致过度的骨形成。Carmona-Fernandes 等[13]通过对比103例SLE患者及114例健康对照者发现，SLE患者血清OPG 蛋白表达水平较对照组低，且在SLE患者中还观察到抗dsDNA抗体与OPG水平之间呈负相关，抗Sm抗体与sRANKL(可溶性RANKL)/OPG比值呈正相关，提示SLE疾病本身对骨代谢有着一定影响。

SLE继发的骨质疏松在ON过程中起着一定作用。骨质疏松形成骨内高压，导致骨小梁减少、强度减低，造成骨内微血管数量减少、血管壁通透性下降、血管腔缩窄等微循环障碍[14]，最终可能引发ON。

2.1.4 维生素D缺乏

维生素D是一种脂溶性类固醇激素，可从食物中获取，也可通过紫外线照射皮肤中的7-脱氢胆固醇生成。维生素D对于调节机体的钙磷平衡具有重要作用，随着研究的深入，发现其在调节免疫功能方面也有一定作用。维生素D的生物活性形式1,25‐二羟基维生素D3[1, 25(OH)2D3]可以促进T调节(Treg)细胞的分化，同时刺激活化的B细胞和树突细胞凋亡，从而抑制了浆细胞和自身抗体的产生。Guan等[15]的荟萃分析显示，与健康对照组相比，SLE患者的循环25-羟基维生素D[25(OH)D]水平显著降低，且25(OH)D水平与SLEDAI呈负相关。维生素D的缺乏，会引起机体的钙磷代谢调节失衡，加剧骨质疏松症并增加骨折的风险，造成骨微循环障碍，甚至ON。

2.2 糖皮质激素与骨坏死

GC是SLE基础用药，也是SLE患者并发ON的肯定危险因素。Nevskaya 等[6]报道GC的累积用量及冲击治疗与ON的发生有关，但平均每日用量、应用时间与ON未见明显关联。朱亚男等[16]一篇Meta分析结果显示，短期大剂量应用GC及冲击疗法会增加SLE患者并发ON的风险，但长期累积量及平均用量与ON发生的关系不明显。目前关于ON与GC用法、用量的关系尚无统一定论。已有研究发现激素相关的ON与细胞凋亡、脂质代谢紊乱、骨质疏松、凝血功能异常等密切相关。

2.2.1 成骨与破骨失衡

人体内生理水平的GC对骨骼的发育、形成、代谢至关重要，但超过正常水平的GC可以诱导成骨细胞和骨细胞的凋亡，并抑制骨祖细胞的成熟分化[17]。Zhao等[18]从兔骨中提取成骨细胞，并用甲泼尼松龙进行处理，结果显示自噬基因Beclin1、MAP1LC3、Atg-5、Atg-12 及OFD1的mRNA和蛋白质的表达水平有明显的上调，而IFT20则表现出下调。糖皮质激素通过改变自噬基因mRNA和蛋白质的表达水平来抑制成骨细胞初级纤毛形成并促进自噬，最终导致ON。激素导致ON的分子机制方面发现，GC可抑制成骨细胞前细胞系MC3T3-E1细胞中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)和丙酮酸脱氢酶激酶(PDK1)的表达水平，HIF-1α通过PDK1/AKT/mTOR信号通路刺激成骨作用，而激素诱发的 HIF-1α活性降低可能在ON的发展中发挥作用[19]。GC还可促进骨吸收，最终导致ON。研究发现地塞米松可刺激新生小鼠颅骨骨吸收，并伴随破骨细胞分化标志物降钙素受体(CTR)、耐酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、组织蛋白酶 K 和碳酸酐酶的 mRNA 表达水平增加，提示地塞米松对促进破骨细胞祖细胞增殖和分化有一定影响，同时GC可增加RANKL的产生，从而使破骨细胞的数量和活性均增加[20]。

2.2.2 脂质代谢紊乱

脂质代谢紊乱在ON的发生发展中有一定作用。GC可降低肝脂肪酶活性，使总胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸等升高，造成血液黏滞、血流缓慢，易使脂肪栓子沉积，形成脂肪栓塞，从而闭塞营养骨的血管，使骨细胞缺血坏死[21]。研究发现，GC可诱导骨髓基质细胞分化为脂肪细胞并表达脂肪特异性基因，抑制成骨细胞基因的表达，同时GC可使骨细胞中脂质累积、骨髓脂肪浸润[22]。骨细胞中累积的脂滴逐渐将细胞核压缩到细胞浆的一侧，同时细胞膜完整性被破坏，随后细胞崩解，最终导致骨细胞的死亡。骨髓脂肪细胞体积增大，骨内压升高，血流速度下降，引起动脉灌注减少，影响骨组织血供，导致ON。

2.2.3 内皮细胞损伤和凝血途径激活

GC可导致SLE患者血管内皮细胞的损伤，其可激活凝血系统，易引发血管内血栓的形成，最终导致ON。Gao等[23]发现GC可引起内质网应激相关的蛋白表达上调，通过激活PERK-CHOP 信号通路诱导内皮细胞的凋亡，加重血管损伤及凝血功能异常。GC可降低天然抗凝物抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)水平，血液抗凝活性减低，打破t-PA/PAI之间的平衡致纤溶功能受抑。此外，GC所致的脂质水平升高，使血液黏度增加、血流缓慢，且激活血液中主要促凝物血浆纤维蛋白原等，有利于血栓形成，导致ON[21]。

2.3 基因遗传与骨坏死

韩国学者发现一氧化氮合酶 3(nitric oxide synthase 3，NOS3)外显子6中的Asp258Asp和外显子7中的Glu298Asp基因多态性[24]以及2型补体受体(complement receptor 2,CR2)基因的3个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，即非翻译区的rs3813946、内含子1的rs311306、外显子10的rs17615[25],均与SLE并发ON易感性有关。我国研究发现白细胞介素1β(IL1β)rs2853550 增加了激素诱导ON的风险，而IL1βrs1143630 及多耐药基因 1 (ATP-binding cassette transporter B1，ABCB1)的rs1045642有利于降低了ON风险[26-27]。

2.4 其他

代谢因素及氧化应激可能影响SLE并发ON。在ON患者血浆中同型半胱氨酸水平升高，同时维生素B6和B12水平降低[28]，同型半胱氨酸可促进破骨细胞形成，增强骨吸收，导致骨质流失。有文献报道，与对照组相比，给予糖皮质激素的小鼠股骨中超氧化物歧化酶(superoxide dismutade，SOD)和过氧化氢酶、线粒体转录因子A(TFAM)的表达均降低[29]。SOD及过氧化氢酶属于抗氧化酶，TFAM对线粒体DNA的结构稳定及功能调节具有一定作用，提示线粒体损伤和氧化应激可能与激素导致ON有关。

3 危险因素

研究发现，SLE患者疾病活动时的部分临床特征与ON有关，包括皮肤血管炎、肾脏损伤、神经精神损害、浆膜炎、口腔溃疡、关节炎、雷诺现象等，但研究结果不尽相同，存在较大争议。Zhang等[30]针对SLE疾病活动度及ON的荟萃分析发现,SLE患者中ON的发生率受疾病活动性的影响，较高的疾病活动分数与ON的发生率显著相关。而Nevskaya等[6]发现SLE疾病活动指数(SLEDAI)与ON无相关性。因此SLE疾病活动程度对ON的影响仍需进一步研究。

多项研究表明，环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等免疫抑制剂为SLE患者发生ON的危险因素，但机制尚不明确。Kwon等[31]发现SLE患者应用GC累积量>20 g但未使用免疫抑制剂组发生ON风险增加了3.08倍，使用免疫抑制剂但GC累积量<20 g组ON风险增加了4.34倍，同时存在两个危险因素组ON风险增加了15.44倍。但该文献同时指出免疫抑制剂被推荐用于治疗高疾病活动度的SLE患者，如狼疮肾炎和神经精神狼疮，很难排除SLE本身的疾病活动或SLE并发症在ON发展中的作用。此外，部分研究发现羟氯喹对SLE患者发生ON具有保护作用[32]，可能与羟氯喹的降脂、抗凝、改善SLE疾病活动及预防SLE复发作用有关。

4 临床及影像学特征

SLE并发ON多见于青壮年，股骨头是最常见的受累部位，常为双侧受累，也可同时出现多部位ON。ON缺乏特征性的临床表现，可隐匿起病，早期主要表现为负重时局部疼痛，休息后缓解，晚期则出现骨折，导致关节功能障碍，严重影响患者的生活质量[33]。SLE疾病活动时可出现关节肌肉疼痛，因此SLE并发ON需与SLE自身疾病活动相鉴别。

ON的X线表现为骨质吸收、碎裂、囊性变及坏死骨周围出现硬化带；CT表现为骨质碎裂变形，碎骨片间有骨吸收区，骨小梁不规则增粗；骨扫描表现为坏死灶中央核聚集减低甚至无核聚集，坏死骨周围核聚明显增加；MRI:弥漫性骨髓水肿表现为T1WI低信号，T2WI高信号，这对于诊断早期ON意义重大。皮质骨负重区下ON表现为特征性双线征，即T1WI呈线样低信号，T2WI出现线样高信号，随着病情进展，坏死病灶在T1WI、T2WI均为低信号，骨皮质塌陷[3]。X线、CT、MRI、骨扫描均有助于ON的诊断，但MRI对于早期病变的灵敏度高、特异度强，可检测出无症状ON，是最可靠的检查方法[22]。有研究发现，SLE发生 ON 的实际时间在大剂量GC治疗的第一个月内，5个月后发生ON可能性较低[5]。因此建议 SLE患者在激素治疗开始后应定期行 MRI 筛查，可半年左右筛查一次髋关节[33]，一旦出现骨关节疼痛，尽早行MRI检查。

5 治疗

SLE 并发ON尚无有效的治疗方法，治疗的目的是缓解患者的症状，控制病情的进展，改善生活质量，预防骨折与残疾。

5.1 保守治疗

对于无症状ON或MRI仅见骨髓水肿的患者，多可自行缓解，定期随访[33]。保守治疗包括物理疗法、药物治疗和干细胞治疗。物理疗法包括高压氧、体外冲击波和脉冲电磁疗法等，可延迟疾病进展并实现部分逆转。药物治疗主要是针对ON发病机制所进行的降脂、抗凝、抗骨质疏松，GC撤减，控制SLE活动等。研究发现，服用他汀类药物对接受GC治疗患者的骨骼具有保护作用，依诺肝素的使用可抑制ON的进展，双膦酸盐可降低疼痛程度和ON发生率[34]。自体骨髓干细胞移植可改善早期ON的症状，抑制疾病进展，目前间充质干细胞治疗ON尚在研究中。

5.2 外科治疗

对于早期未塌陷的ON患者，可采用骨髓减压、骨移植的方法。对于出现塌陷的晚期ON的患者，可行截骨术或关节置换术[33]。

综上所述，SLE并发ON的发病机制尚不明确，其中GC的应用、自身免疫因素、基因易感性、代谢因素、氧化应激等均可能与之相关。ON会对骨和关节造成不可逆的损伤，严重影响患者的生活质量，给患者及其家庭带来巨大的经济负担，但至今无有效治疗方法和预防措施。加强对SLE并发ON危险因素、病因和发病机制的探讨，应该受到高度重视。

参 考 文 献

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Osteonecrosis in systemic lupus erythematosus

GENG Ya-lu，ZHANG Feng-xiao，LIN Wei,WANG Jia-lan

Graduate School of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China(GENG Ya-lu)；Department of Rheumatism and Immunology，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China(ZHANG Feng-xiao，LIN Wei)；Graduate School of Hebei North University，Zhangjiakou 075000，Hebei，China(WANG Jia-lan)GENG Ya-lu now work at Department of Neurology, Cangzhou Central Hospital, Cangzhou 061000, Hebei, China; WANG Jia-lan now work at Department of Digestive Endocrinology and Nephrology, People’s Hospital of Huili County, Huili 615100, Liangshan Yi Autonomous Prefecuture, Sichuan Province

【Abstract】Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease that often involves multiple tissues and organs. Therefore, its clinical manifestations are complex and its complications are diverse. Osteonecrosis (ON) is a common complication of SLE with a high disability rate, which seriously affects the quality life of patients. More and more studies have shown that SLE itself, the application of glucocorticoids, and genes are closely related to osteonecrosis, but the specific mechanism has not been clarified. The purpose of this paper is to review the recent progress in the pathogenesis, clinical features, diagnosis, and treatment of osteonecrosis in SLE patients.

【Key words】systemic lupus erythematosus； osteonecrosis；glucocorticoid

作者单位：050017 石家庄，河北医科大学研究生院(耿雅璐)；050051 石家庄，河北省人民医院风湿免疫科(张风肖、林玮)；075000 张家口，河北北方学院研究生院(王佳兰)耿雅璐现工作单位：061000 河北沧州，河北省沧州市中心医院神经内科王佳兰现工作单位：615100 四川凉山，四川省凉山彝族自治州会理县人民医院消化内分泌肾内科

通信作者: 张风肖, E-mail:zfx8889@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2021.04.013

基金项目：河北省政府资助临床医学优秀人才培养和基础课题研究项目(2019)；河北省中医药管理局科研计划(2020212)

Fund program:Clinical Medical Excellent Talents Training and Basic Research Project Supported by Hebei Provincial Government (2019); Scientific Research Program of Hebei Administration of Traditional Chinese Medicine(2020212)

(收稿日期：2021-01-01)