*仅供医学专业人士参考

干货 | 降脂治疗进入靶向治疗新时代（上）

图1 降脂疗法的未来发展。

寻求新的降脂疗法以减少用药频率的努力仍在继续。新疗法能否用于临床取决于临床试验证实能否和减少心血管事件。ASO，反义寡核苷酸；CV,心血管疾病；IPE，二十碳五烯酸；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；Lp(a)，脂蛋白（a）；siRNA，小干扰RNA。

根据几十年间的观察性流行病学数据，HDL-C浓度和心血管（CV）终点之间存在高度可重复的反向关系。一般认为，高密度脂蛋白可介导胆固醇从泡沫细胞流出（反向胆固醇运输）， 与清道夫受体B1结合将其送到肝细胞，保护内皮细胞，抗氧化抗炎。

尽管胆固醇逆向运输假说是合理的，且低水平的高密度脂蛋白浓度与较差的预后一致，但不断积累的数据表明，高水平的HDL实际上可能会导致预后恶化。事实上，高密度脂蛋白与死亡率之间的关系呈U型，较高的高密度脂蛋白水平可能与非心血管疾病的风险增加有关，包括感染。

与观察性流行病学数据发现不一致的是，试图通过提高高密度脂蛋白来调节动脉粥样硬化风险的做法遇到了很大的挫折。烟酸能提高高密度脂蛋白，与他汀类药物联合使用时，能明显提高高密度脂蛋白并降低低密度脂蛋白。然而，两项大规模临床试验（HPS2-THRIVE和AIM-HIGH）显示其并没有临床获益。

抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP) 给人们带来了巨大的希望，认为它们能有效提高了高密度脂蛋白水平，或改善CV预后。然而一系列有说服力的研究显示，几种研发的CETP抑制剂并没有临床获益，甚至增加了死亡率。

鉴于高密度脂蛋白颗粒家族的复杂性和与高密度脂蛋白颗粒相关的可变蛋白质组，简单测量HDL-C可能掩盖了特定类别的HDL或具有特定蛋白质成分的颗粒的潜在获益。截止目前，HDL-C是一个令人沮丧的治疗目标，但一些专家认为，进一步详细探索HDL的相关知识，或许未来能找到有用的干预途径。

临床实验室甘油三酯测量针对的是包括残余脂蛋白在内的富含甘油三酯脂蛋白家族的生物标记物，其中包括乳糜微粒残留、VLDL和IDL。富含甘油三酯脂蛋白家族的生物标记物致动脉粥样硬化作用可能在于它们能传递胆固醇、促进泡沫细胞的形成，而非颗粒内的甘油三酯含量。

人类遗传学研究也重新关注富含甘油三酯的脂蛋白在动脉粥样硬化事件中的因果作用。甘油三酯浓度在很大程度上取决于与微血管内皮细胞表面相关的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性。LPL从甘油三酯中释放出游离脂肪酸，降低甘油三酯的浓度。降低LPL活性的遗传变体会提高富含甘油三酯的脂蛋白颗粒的浓度。

图2 脂蛋白脂肪酶修饰剂。

脂蛋白脂肪酶（由带状结构表示）通过蛋白多糖与内皮细胞表面结合。这种酶从富含甘油三酯的脂蛋白中修剪甘油三酯，这些脂蛋白包括肠道细胞从膳食脂质中产生的乳糜微粒的残留物和肝脏内源性合成的极低密度脂蛋白。脂蛋白脂肪酶介导的水解产生游离脂肪酸和低密度脂蛋白和中密度脂蛋白。红色命名的蛋白质可抑制脂蛋白脂肪酶，从而通过限制富含甘油三酯的脂蛋白的分解来提高血液中的甘油三酯浓度。所列的新型治疗药物可以抑制这些抑制剂，从而降低富含甘油酯的脂蛋白水平。载脂蛋白AV激活脂蛋白脂肪酶（绿色显示）。非常有力的人类遗传学证据支持所描述的每个调节蛋白在调节富含甘油酯的脂蛋白中的因果关系。

人类遗传学研究表明，遗传性变异提高了LPL抑制剂的作用，包括脂蛋白C-III、ANGPTL3和4，这些个体的CV事件持续增加。另一方面，提高脂蛋白AV活性的个体，增加了LPL的活性，减少了CV风险。LPL本身的突变损害了它的功能，也提高了CV风险。

对富含甘油三酯的脂蛋白在动脉粥样硬化中的因果作用的重新评估，有利于临床上干预措施的发展。目前正在进行减少脂蛋白C-III和抑制ANGPTL3和4的药物临床评估。

反义寡核苷酸vupanorsen：通过GalNAc部分靶向作用于肝细胞，可抑制ANGPTL3的产生。Evinacumab：一种单克隆抗体，可以中和ANGPTL3。ANGPTL3降低LDL的作用并不依赖于LDL受体，而是依赖于VLDL/残体受体。同型家族性高胆固醇血症患者缺乏有效的低密度脂蛋白受体，因此对依赖提高低密度脂蛋白受体水平的药物反应不佳，在一项3期试验中，Evinacumab使低密度脂蛋白胆固醇降低49%。基于这一结果，FDA批准了Evinacumab用于12岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症成人和儿科患者的辅助治疗。

纤维酸衍生物也可以提高HDL和降低甘油三酯。但在他汀治疗患者中，非诺贝特没有显示出CV获益。纤维酸衍生物通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-a）而发挥作用。一种新型的选择性PPAR-a调节剂(培美贝特)，可降低甘油三酯和脂蛋白C-III，目前一项相关大规模的临床试验PROMINENT正在进行中。

越来越多的人认识到富含甘油三酯的脂蛋白在动脉粥样硬化中的因果关系，一些指南建议将非HDL-C作为次要治疗靶点。除了低密度脂蛋白颗粒外，非高密度脂蛋白区间还含有残余胆固醇，现在认为这些胆固醇会导致动脉粥样硬化。apoB测量涵盖了所有致动脉粥样硬化脂蛋白种类，与人群中的非HDL-C有很好的相关性，但目前并非所有机构都能检测。

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种特殊形式的LDL，载脂蛋白Apo(a) 与环绕LDL样颗粒的标志性蛋白apoB共价结合。

图3 降脂疗法的新靶标。

脂蛋白（a）和富含甘油三酯的脂蛋白或残余脂蛋白已成为血脂管理新靶标。

多个观察性流行病学研究显示，Lp(a)的升高与CV风险的增加有关。多项人类遗传学研究已经确定Lp(a)不仅在动脉粥样硬化性心血管疾病中，Lp(a)也与钙化性主动脉瓣疾病中具有因果关系。

目前一些指南建议，所有人一生中应检测1次Lp(a)。对于不明原因的早发ASCVD事件、同时伴有钙化性主动脉狭窄、有Lp(a)升高或早发CV疾病家族史的患者、以及对他汀降低LDL-C反应不佳的患者，更需要评估Lp(a)浓度。

降低LDL的药物对Lp(a)影响很小或几乎没有影响，只有抗PCSK9抗体能适度降低Lp(a)。

RNA技术进步导致了肝细胞靶向反义寡核苷酸或siRNA制剂的发展，可以显著降低Lp(a)浓度。

随着人口老龄化和钙化主动脉瓣疾病的增加，降低Lp(a)以防止或减缓Lp(a)升高患者的主动脉硬化/狭窄的相关研究同样值得探索。

我们正在进入一个降脂治疗的新时代。个体化治疗和在正确时间针对正确患者的努力包括进一步完善风险分层工具（包括遗传风险评分）、以及将影像学研究与管理决策相结合。生活方式干预措施包括健康饮食、体重控制，以及尽可能充分地将体育活动融入日常生活。不幸的是，单凭这些行为往往不足以控制脂质风险。此外，许多患者都面临身体或经济上的限制，这阻碍了患者实现理想的心脏保护生活方式。

图4 较新的和新兴的降脂疗法针对脂质代谢的不同方面。

他汀类药物针对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶。

较新的和新兴的药物针对脂质代谢的其他方面，如下所示：B48是指肠内RNA编辑产生的较短形式的载脂蛋白B。B100是指肝脏中产生的较长形式。

幸运的是，目前已有大量的降脂疗法，针对LDL以外的新途径和致ASCVD的脂蛋白。

虽然他汀仍然目前首选降脂药物，但如果新降脂疗法的CV终点试验产生了有利的结果，将让患者有更多选择，实现治疗方案个体化定制。

图5 当前疗法和新兴疗法，加强了管理LDLd 的能力，也兼顾了脂质风险的其他方面

临床实践和循证证据之间仍存在差距，需要进一步教育医生和患者。此外，还需要考虑到新降脂疗法的分配公平性，以合理解决各社会阶层的脂代谢障碍，应对ASCVD持续增长的全球流行趋势。

来源：

The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies. Eur Heart J. 2022;ehab841. doi: 10.1093/eurheartj/ehab841.