南京治疗食道癌的医院(南京治疗食道癌的医院哪家比较好)

作者：吴浦嫄 综述；任伟，刘宝瑞 审阅

单位：南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心

食管癌是严重威胁人类健康的疾病之一。2018年全球新诊断和死亡的食管癌患者分别为57.2和50.8万，为全球恶性肿瘤发病率和病死率的第8和6位。我国是食管癌高发的国家，病理类型与西方国家不同，90%以上为鳞状细胞癌（简称鳞癌）。2014年我国新诊断和死亡的食管鳞癌病例分别为25.8和19.3万，是我国恶性肿瘤发病率与病死率的第6和4位。

进展期食管鳞癌的治疗手段包括手术、放疗和化疗，整体疗效已达平台，尤其在以化疗为主的药物治疗和全身治疗方面，多年来疗效一直无显著提高。对于复发或晚期转移性食管鳞癌，一线化疗的客观缓解率为30%-50%，中位PFS为4-6个月，中位OS为9-12个月。二线化疗客观缓解率6%-34%，中位PFS为2-4.5个月，中位OS为5-8.1个月。众多食管鳞癌分子靶向治疗的Ⅲ期临床研究多以失败告终。免疫治疗的兴起打破了僵局，2019年III期临床研究KEYNOTE-181发布结果，对于PD-L1 CPS≥10的食管癌的二线治疗，帕博利珠单抗显著优于化疗。一石激起千层浪，免疫治疗让食管鳞癌的药物治疗与全身治疗领域复燃起希望之光。本文综述了食管鳞癌免疫治疗的相关临床研究，包括肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法和免疫检查点抑制剂在食管鳞癌治疗中的应用进展。

1.1 癌睾抗原肿瘤疫苗

食管鳞癌的主动免疫治疗主要为肿瘤疫苗，癌睾抗原为肿瘤疫苗的重要靶点之一。癌睾是一类通常只在睾丸、早期胚胎发育和胎盘中表达的抗原，个别抗原如MAGE-A12（MAGE）在脑组织中也有表达。癌睾抗原在多种肿瘤中高表达，而在正常组织极少或不表达，被认为是较为理想的肿瘤免疫治疗的靶点。表1总结了食管鳞癌中常见的癌睾抗原及其表达情况。

（1）NY-ESO-1整蛋白疫苗与肽疫苗

NY-ESO-1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1）是首先在食管鳞癌患者中发现的癌睾抗原，食管鳞癌中的表达率为21%～41%，但同一患者的肿瘤组织细胞间表达差异显著。NY-ESO-1在食管鳞癌中的表达与肿瘤分化程度有关，中高分化鳞癌的表达率显著高于低分化食管鳞癌。

WADA等采用NY-ESO-1重组蛋白制备的疫苗（CHP-NY-ESO-1），对9例晚期常规治疗无效的且肿瘤表达NY-ESO-1的食管癌患者进行治疗，7例产生抗体、7例产生CD4+T细胞反应、6例患者产生CD8+T细胞反应；在可评价的患者中，1/6例PR、2/6例SD、2/6例混合型疗效、1/6例PD；4例在治疗前后进行了免疫组化对比分析，2例肿瘤组织内CD4+T细胞和CD8+T细胞浸润减少，1例肿瘤组织内CD68+巨噬细胞增加，1例肿瘤组织NY-ESO-1抗原丢失；副作用（AE）主要为注射部位皮肤发红。KAGEYAMA等对CHP-NY-ESO-1疫苗进行了Ⅰ期临床研究，入组25例肿瘤表达NY-ESO-1的晚期食管癌患者，接种前NY-ESO-1抗体阴性的患者中，10/15产生抗体反应；接种前抗体阳性的患者中，9/10抗体水平提高；在可评价患者中，9/18为SD、9/18为PD；200μg组患者较100μg组生存期延长（P=0.050）；主要AE为1级皮肤反应。

进一步研究发现，NY-ESO-1分子的区域Ⅱ和Ⅲ可以被不同HLA分型的患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞识别，其中多肽91～108区段是可产生血清抗体反应的免疫原性表位。因此，KAKIMI等采用NY-ESO-1长肽91-110制备疫苗，入组了10例晚期对常规治疗无效的表达NY-ESO-1抗原的肿瘤患者（6例食管鳞癌），其中9例产生了血清抗体反应、CD4+T细胞和CD8+T细胞反应；在食管鳞癌患者中，1例疗效为SD，5例为PD；AE主要为注射部位的皮肤反应与发热。

可见，无论采用NY-ESO-1整蛋白或长肽作为疫苗，在表达该抗原的晚期食管鳞癌患者中，均可以检测到针对NY-ESO-1的抗体的产生或提高，以及CD4+和CD8+T细胞反应，提示这种治疗策略本身可以激活人体针对NY-ESO-1的免疫反应，且副作用轻微，然而临床疗效有待进一步提高。NY-ESO-1表达的肿瘤内异质性、以及肿瘤的各种免疫逃逸机制，如抗原丢失、抑制性免疫细胞增加、MHCⅠ类分子下调等，可能是该治疗方法需要克服的障碍。现在NY-ESO-1疫苗联合新的不同佐剂并针对多项实体瘤的临床研究仍方兴未艾。

（2）MAGE-A整蛋白疫苗

MAGE家族基因是癌睾基因的重要成员，在食管鳞癌中表达率为50%～90%。针对MAGE-A3的肿瘤疫苗在非小细胞肺癌辅助治疗Ⅱ期临床研究的阳性结果一度引起瞩目，然而在之后的Ⅲ期研究中却沉沙折戟，辅助性的MAGE-A3疫苗并没有显著延长MAGE-A3阳性NSCLC患者术后的DFS。

在食管鳞癌的研究中，SAITO等采用MAGE-A4蛋白为疫苗对常规治疗无效的表达MAGE-A4的晚期肿瘤患者进行了研究，20例患者（18例为食管癌）中4例产生了体液免疫反应，3例产生了CD4+T细胞反应，6例产生了CD8+T细胞反应，2例近期疗效为SD；产生免疫反应患者的生存期显著长于没有免疫反应的患者（P=0.037）。

（3）多种肽组合疫苗

TTK（TTK protein kinase），LY6K（lymphocyte an-tigen 6 complex locus K）和IMP-3（insulin-like growth factor-ⅡmRNA binding protein 3）是新近发现的在食管鳞癌中高表达的癌睾抗原，既往的研究显示三者的表达率均在90%～100%。

KONO等采用癌睾抗原TTK、LY6K和IPM3的三条HLA-24限制性多肽组成肿瘤疫苗，联合弗氏不完全佐剂，治疗了10例标准治疗失败的HLA-A*2402的食管鳞癌患者，其中9例在外周血中检测到特异性T细胞反应，1例CR、1例PR、3例SD，中位OS为6.6个月。达到CR的患者肝转移完全消失，7个月后肝转移复发，复发时肿瘤MHC I类分子显著下调，而肿瘤中TTK、LY6K和IPM3的表达以及外周血中对这三个抗原的特异性T细胞反应与CR时相比无显著变化。在此基础上，KONO等对60例标准治疗失败的食管鳞癌患者，不经HLA筛选，都采用了上述三条HLA-24限制性多肽肿瘤疫苗治疗，HLA-A*2402组mOS为4.6个月，对比非HLA-A*2402组的2.6个月，两者差异没有统计学意义。

此外，IWAHASHI等报道了LY6K-177、TTK-567两条肽为主要成分的疫苗，入组了9例晚期标准治疗无效的食管鳞癌患者。在联合使用Toll样受体9激动剂CpG7909的治疗组中，每组均有2/3病例观察到特异性T细胞反应；近期疗效评价，未使用CpG7909组中1/3病例达到SD，使用CpG7909组中4/6病例达到SD。目前，基于肿瘤相关抗原的异质性与HLA的多样性，不局限于癌睾抗原的多种肽混合疫苗的研究在多种实体瘤中亦正在开展。

1.2 肿瘤新抗原疫苗

肿瘤基因突变可产生具有免疫原性的肿瘤新抗原，在人体内产生肿瘤新抗原特异性免疫反应。自2014年以来，多项大宗食管鳞癌临床样本基因测序结果表明，TP53（83.0%-97.1%）、NOTCH1（9.1%-21.1%）、PIK3CA（4.5%-18.3%）、CDKN2A（4.5%-8.0%）、NFE2L2（2.9%-8.8%）等基因为常见高频突、变基因。其中突变频率较高的基因位点，如TP53 p.R282W、p.R248Q、p.R175H和PIK3CAp.H1047R等，转录翻译产生的突变蛋白或突变肽均可以在患者体内引起新抗原特异性的CD8或CD4 T细胞反应。目前，在恶性黑色素瘤、脑胶质瘤等肿瘤中，已有肿瘤新抗原疫苗的研究报道，食管鳞癌的肿瘤新抗原疫苗处于临床研究阶段。

总之，食管鳞癌的肿瘤疫苗研究仍任重而道远，通过选择更合适的免疫靶点、改善疫苗免疫原性，以及联合PD-1/PD-L1抑制剂等新策略，有望提高肿瘤疫苗疗效。

过继性免疫细胞疗法包括LAK（lymphokine-ac-tivated killer cell，LAK）、DC（dendritic cell，DC）、CIK（cytokine-induced killer，CIK）、TIL（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）以及工程化T细胞CAR-T（chimeric antigen receptor-T cells，CAR-T）和TCR-T（antigen-specific T cell receptor transgenic T Cells，TCR-T）等，目前，在食管鳞癌中过继性免疫细胞疗法的报道集中于TCR-T，少部分研究也关注了DC疫苗。

2.1 DC疫苗

2010年美国FDA批准了一种用全长PAP（pros-tatic acid phosphatase）及GM-CSF刺激DC的肿瘤疫苗，用于内分泌治疗无效的前列腺癌的治疗。食管鳞癌中的DC疫苗也有研究开展。NARITA等采用SART1肽刺激DC细胞，针对7例晚期食管鳞癌进行了Ⅰ/Ⅱ期临床研究，近期疗效均为PD，SART1肽刺激的DC细胞可以诱导SART1肽特异性的CTL细胞扩增。MATSUDA等采用WT1肽刺激DC细胞联合多西他赛化疗，治疗了10例一线化疗失败的晚期食管癌患者，近期疗效均为PD，有6例产生了WT1特异性的免疫反应。

2.2 TCR-T细胞

在工程化T细胞出现之前，已有日本学者尝试在食管病灶或转移淋巴结局部注射与肿瘤细胞共培养后的外周血单个核细胞，少数患者有疗效。MORGAN等用识别MAGE A3/A9/A12表位的TCR-T治疗了9例晚期恶性肿瘤患者（包括1例食管癌），5例患者观察到了临床疗效（4名恶性黑色素瘤患者，1名滑膜肉瘤患者）。有5例患者出现神经系统副作用，其中2例昏迷死亡（包括食管癌患者和1例疗效为PR的恶性黑色素瘤患者）。进一步研究发现，脑组织表达MAGE-A12（可能同时表达MAGE-A1、A8和A9）造成了TCR介导的免疫反应和神经元毁损。

KAGEYMA等采用其团队前期构建的HLA-A*2402限制性的针对MAGE-A4 143-151肽段的TCR-T联合MAGE-A4肽疫苗在食管鳞癌患者中开展了Ⅰ期临床研究，入组10例患者，为肿瘤表达MAGE-A4抗原且HLA-A*2402阳性的复发或转移的食管鳞癌。7例有可测量病灶，疗效评价均为PD；3例微小病灶的患者PFS分别为21、26+和24+个月。在长期随访过程中，5例检测到长期的TCR-T在体内的存活，但体内长期TCR-T的存活与临床疗效无相关性，而该疗法的副作用文章中未提及。LU等构建了MHC-Ⅱ类分子限制性的针对MAGE-A3/A6限制性的CD4+TCRT。共入组了17例患者，其中1例为食管癌，该例食管癌获得了4个月的PR疗效。

总之，目前TCR-T在食管鳞癌中的应用处于探索阶段，肿瘤特异性的靶点的选择、TCR-T的肿瘤浸润能力、避免脱靶效应以及持久活化是目前TCR-T研究关注的重点。

免疫检查点抑制剂通过靶向PD-1、PD-L1等分子，解除肿瘤免疫抑制，激活体内已有的抗肿瘤免疫而发挥作用。SALEM等分析了食管鳞癌与食管腺癌免疫治疗相关生物标记物情况，发现食管鳞癌与腺癌中高肿瘤突变负荷（TMB-high）比例均为3%，但食管鳞癌的PD-L1（SP142抗体，肿瘤细胞≥5%阳性）阳性率显著高于食管腺癌、食管胃结合部及胃腺癌（27.7%、7.5%和7.7%）。食管鳞癌PD-L1阳性表达率以肿瘤细胞≥1%阳性的为18.4%～79.7%，肿瘤细胞≥5%阳性的为14.5%～45.0%，该数据为食管鳞癌的免疫检查点治疗提供了理论基础。此外，在食管鳞癌肿瘤免疫微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）阳性的患者占39.1%～69.0%，CD8+T细胞浸润阳性占16.7%～51.2%；CD4+T细胞浸润、LAMP-3+DC细胞浸润、FOXP3+T细胞以及CD204+巨噬细胞浸润等均可见。TIL浸润与食管鳞癌患者DFS、OS具有相关性。在乳腺癌、肺癌等肿瘤中，TIL浸润及CD8+T细胞浸润与PD-1抑制剂疗效具有相关性，在食管鳞癌中是否具有相关性有待进一步研究。

目前食管鳞癌中有多项免疫检查点抑制剂Ⅰ-Ⅲ期临床研究正在开展，表2总结了目前已正式发表的Ⅲ期临床研究的数据。

ATTRACTION-1是一项探索nivolumab单药在食管鳞癌二线及以上治疗的Ⅱ期单臂多中心临床研究，所有患者不经PD-L1选择，中位PFS为1.5个月，mOS为10.8个月，ORR为17%。Ⅲ-Ⅳ级AE的发生率为17%，治疗相关的间质性肺炎发生率为7.7%。ATTRACTION-3是一项研究nivolumab单药在食管鳞癌二线治疗中对比化疗的随机对照Ⅲ期临床研究，该研究入组419例食管鳞癌患者，入组患者为含铂类或含氟尿嘧啶类一线化疗进展或不耐受，单药nivolumab组mOS为10.9个月，较紫杉类单药二线化疗mOS的8.4个月显著延长，并且无论PD-L1表达高低均可获益。

KEYNOTE-180是一项研究pembrolizumab单药在食管鳞癌和腺癌二线及以上治疗的Ⅱ期单臂多中心研究。该研究入组121例食管鳞癌及腺癌的患者，其中食管鳞癌63例（占52.1%）。总体患者的ORR为9.9%，mOS为5.8个月；在食管鳞癌中ORR为14.3%，在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌及腺癌中ORR为13.8%。治疗相关AE发生率为57.9%，免疫介导的AE发生率为27%，免疫相关肺炎发生率为7.4%。KEYNOTE-181是一项研究pembrolizumab单药在食管鳞癌和腺癌二线治疗中对比化疗的随机对照Ⅲ期临床研究。在总体患者ITT中，单药pembroli-zumab的mOS与二线紫杉醇、多西紫杉醇或CPT-11化疗的mOS类似，均为7.1个月；在食管鳞癌患者中，单药的mOS为8.2个月、化疗的mOS为7.1个月（P=0.0095），未达到研究预设的显著统计学意义。但在PD-L1 CPS≥10的患者中，单药mOS为9.3个月，显著长于化疗mOS的6.7个月。在PD-L1 CPS≥10的患者进一步分层，鳞癌单药与化疗的mOS分别为10.3 vs 6.7个月，而腺癌为6.3 vs 6.9个月。KEY-NOTE-181研究在2019年ESMO会议上报道，认为中国人群获益更为明显，在中国人群食管鳞癌中，单药mOS为8.4个月、化疗mOS为5.6个月。在中国PD-L1 CPS≥10的患者中单药mOS为12.0个月、化疗为5.3个月。

卡瑞利珠单抗在食管鳞癌的Ⅰ期临床试验中，共入组30例至少一线治疗进展后的局部晚期或转移性食管鳞癌患者，ORR为33.3%、mPFS为3.6个月；治疗相关AE发生率83.3%，3级以上治疗相关肺炎发生率为6.7%。在2019年OSEO会议上报道了卡瑞利珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌的Ⅲ期临床研究ES-CORT试验结果并于2020年5月正式发表，卡瑞利珠单抗组mOS为8.3个月，显著长于化疗的6.2个月；在PD-L1 TPS≥1%的人群中，卡瑞利珠单抗组mOS为9.2个月。

目前多项临床研究均表明，PD-1抑制剂在食管鳞癌二线治疗中对比化疗具有优势，即化疗之后的新选择。免疫检查点抑制剂参与食管鳞癌的一线（KEYNOTE-590，CheckMate-648等）治疗、二线治疗、新辅助放化疗、根治性放化疗等均有多项研究在开展，免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、抗血管生成治疗的联合治疗也受到了广泛关注。2019年ASCO会议上报道了卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼及化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管鳞癌的Ⅱ期临床研究初步结果，ORR高达73.1%，该研究打破了食管鳞癌近期疗效之壁垒，值得进一步开展大宗病例的Ⅲ期研究。

食管鳞癌药物治疗及全身治疗领域沉寂已久，免疫治疗的兴起为食管鳞癌带来新的契机。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗在食管鳞癌中展现出令人鼓舞的疗效和前景，同时联合治疗也在各类肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法中深入开发，并有望取长补短、相得益彰，形成技术合力，使得食管鳞癌的免疫治疗之路越走越宽，为广大食管癌患者迎来新的希望。

整理自：中国肿瘤生物治疗杂志