达菲林治疗子宫内膜异位(达菲林治疗子宫内膜异位症)达菲林治疗子宫内膜异位(达菲林治疗子宫内膜异位症)
子宫内膜异位症（内异症）是个慢性病，需要长期用药，目的主要是减少术后复发，治疗症状比如缓解疼痛、减少月经过多、延缓病灶及症状复发等。
治疗内异症的药物有很多，常用的如GnRHa、口服避孕药、高效孕激素（包括口服的高效孕激素和左炔诺孕酮宫内缓释系统即曼月乐环）以及中药等。
01
GnRHa篇
①GnRHa是什么药？
促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，GnRH可刺激垂体合成卵泡雌激素（FSH）和黄体生成素（LH）。
GnRHa（GnRH激动剂）的活性为天然GnRH的50-100倍。药物持续作用10-15天后，可使垂体GnRH受体脱敏，产生降调节作用，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢甾体激素生成减少，近似于绝经期和手术水平，影响内异症的种植、生长。
这种人为的暂时性绝经，又可以称作可逆性药物卵巢切除。因此，GnRHa长期使用可治疗或缓解多种妇科性激素依赖性疾病。目前临床应用最多的妇科良性疾病，是子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤。
②GnRHa的种类、用法
目前我国临床上正在使用的注射类GnRHa药品有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。
▶对应的商品名分别为：抑那通、博恩诺康、贝依、诺雷得、达菲林等。
这些GnRHa剂型和注射方式略有不同，但在体内产生的疗效是一样的。不同商品名的GnRHa在非常时期可以替换，但应注意各自的注射方式不同。
●抑那通（注射用醋酸亮丙瑞林微球）：每支3.75mg，皮下注射，每28天一次；
●博恩诺康（注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球）：每支3.75mg，皮下注射，每28天一次；
●贝依（注射用醋酸亮丙瑞林微球）：每支3.75mg，皮下注射，每28天一次；
●诺雷得（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂）：每支3.6mg，腹前壁皮下注射，每28天一次；
●达菲林（注射用醋酸曲普瑞林）：每支3.75mg，肌肉注射，每28天一次；
③不同商品名的GnRHa之间能不能更换使用？
术后症状规律使用GnRHa治疗的患者，建议按时注射。如遇当地医院药品种类不同，几种GnRHa之间可以替代，但需要注意相应的剂量和注射方式有所不同。
GnRHa用药期间务必坚持补充钙剂治疗，如果出现严重的低雌激素症状，如潮热出汗睡眠障碍，建议进行反加治疗，下文中有详细说明。
④GnRHa用药后多久会恢复排卵，何时来月经？
GnRHa注射2-3针之后，末次注射GnRHa后2个月左右卵巢恢复排卵，2个半月至3个月左右恢复月经。
因此，若是术前预处理接受GnRHa的治疗，末次注射后2个半月之内手术都是可以的。
若预计手术延期超过末次用药后2个月，患者可以按照28天的用药间期在当地再追加一针GnRHa。待疫情结束后返院预约手术。
⑤长期使用GnRHa治疗的患者，非常时期可否延长用药间隔？
复发性EM、AM需长期GnRHa治疗的患者，可以适当延长GnRHa用药间期，每6周注射一针。超过6周的用药间隔，可能会出现阴道出血。
⑥GnRHa治疗的常见副作用及处理
副作用为低雌激素引起的围绝经期症状及骨质疏松。GnRHa使机体处于低雌激素状态，产生绝经期症状，如潮热、阴道干涩、性欲缺乏、情绪不稳定、睡眠障碍等，长期应用导致骨密度下降。
治疗GnRHa引起的低刺激素状态的副作用，可以口服莉芙敏联合调解围绝经期的植物神经症状，如潮热多汗及改善睡眠，但它不改变GnRHa治疗期间的雌激素水平，因此仅能改善上述，对骨质丢失没有治疗作用。
口服雌孕激素反向添加治疗，可以在一定程度上改善低雌激素水平，从而缓解围绝经期症状以及减少骨质丢失。
莉芙敏，0.28g/片，口服，每次1片，每日2次。
反加治疗，特别建议用于GnRHa超过6个月的患者，但开始反加治疗之前及用药期间需要监测外周血中雌激素的水平。
▶可以应用的药物有：复方口服避孕药、替勃龙、口服雌激素+/-孕激素、雌激素透皮贴或凝胶、阴道用雌激素等。
这些用药种类、用药途径及时间的选择需要根据患者的具体情况进行个体化选择。
⑦GnRHa治疗期间必须坚持补充钙剂及亚磷酸盐
GnRHa使用有降低骨密度的副作用，随诊GnRHa使用的增加骨密度降低风险增加。
因此，GnRHa用药期间务必坚持补充钙剂治疗，推荐每日补充钙剂600mg，保证足够的日晒时间，多喝牛奶，必要时增加VitD摄入有利于预防骨质疏松。
⑧第一针GnRHa治疗的阴道出血怎么办？
▶第一针GnRHa应该在月经期第1-5天内注射，此后每28天注射一针。
由于GnRHa首次给药初期具有短暂刺激垂体细胞释放LH和FSH的反跳作用，即“点火效用”，使卵巢激素短暂升高，大约持续7天。
因此在GnRHa第一针注射后10-14天左右，患者会出现阴道出血，持续时间7-19天左右。这是第一针GnRHa治疗后的特殊反应，请不必惊慌。出血量不多的情况下无需就诊，可暂观察。
少数腺肌病合并贫血的患者，第一针GnRHa治疗的点火效应导致的阴道出血量多可能会加重贫血，建议当地医院就诊及时止血对症治疗，第一针后28天按时开始第二针治疗非常重要。
02
复方短效口服避孕药篇
①复方短效口服避孕药是目前子宫内膜异位症长期管理的首选用药之一
复发短效口服避孕药是以孕激素为主、雌激素为辅的复方制剂，主要作用机制是抑制排卵。
避孕药除能有效避孕外，还可调节内异症患者的月经周期、缓解痛经，减少内异症复发。
短效口服避孕药是目前异位症长期管理的一线用药，这类药如妈富隆、优思明、优思悦等。
②若有一天忘记吃药了怎么办？
若发现漏服，尽早补上，尽量在24小时之内补上，然后继续按原计划服用下一片。
漏服超过24小时，可能会导致避孕作用下降以及引导少量出血，有避孕要求患者应同时采取工具避孕的防护措施。少量阴道出血可以暂时进行观察。
③吃药期间会来月经吗？有怀孕可能吗？
吃药期间月经会正常来，但是经量可能会减少。
口服妈富隆、优思明的患者通常在周期性停药的7天之内来月经；口服优思悦的患者通常在口服白色药片时来月经。无漏服的情况下意外怀孕的情况很少。
④口服优思悦的患者能不能换用优思明？
优思悦和优思明中孕激素都是屈螺酮，且含量相同，仅雌激素含量有微小的差异。优思明为非处方药，患者可在药店购买。口服优思悦的患者不方便从医院购买优思悦时，可以暂时用优思明替换。
优思明每盒21片药，一个周期口服21天，停药7天后，开始下一周期（第二盒药）。
优思悦每盒28片药（24片白片，4片粉片），一周周期连续口服28天，不停药，开始下一周期（第二盒药）。
⑤避孕药的副作用有哪些？
一般来说服用避孕药是比较安全的，但有些时候可能出现不规则出血、月经量减少的现象，个别人也可能出现头痛症状，症状轻微时可观察。
一般情况下不会出现闭经，若出现闭经以及副作用程度较重无法耐受，建议就诊。
⑥口服避孕药长期管理期间的门诊随诊
接受口服避孕药长期管理的患者，应该每3-6个月随诊一次，或者治疗效果满意、病情稳定的情况下可暂延期门诊随诊，可以先线上问诊。
03
曼月乐篇
①曼月乐环是什么？有何作用？
曼月乐环是一种带有高效孕激素的宫内节育器（左旋炔诺酮宫内缓释系统），主要作用为局部缓释孕激素，可显著减少月经量、缓解痛经。
②曼月乐有什么副作用？
曼月乐环治疗中的主要不良反应为阴道点滴出血，持续时间因人而异，亦可有月经稀发、闭经以及白带增多等反应。
阴道点滴出血（每日仅需卫生护垫即可）一般不需要处理，若阴道出血多（每日湿透一片卫生巾），或者疼痛没有缓解，需及时就诊。
此外，有一部分患者还可能出现卵巢生理性囊肿，可以观察，定期复查。这种囊肿超声波检查多为5cm以下，而且边界清楚，囊内为无回声区，一般不需要处理。
另外，带曼月乐环阴道炎发生的机会也可能增大，若阴道分泌物增多，有异味，应就诊检查用药。
③曼月乐环能持续使用多久？
曼月乐环中的药物可以缓慢释放，持续4-5年左右，但受子宫大小、宫腔形态、病灶情况及患者自身因素影响，可能下移或脱落，续带时间可能缩短。
④超声提示环下移了，需要取出吗？
若症状控制满意，环的最下端在宫颈内口水平以上，则不用处理。
若症状控制不满意，例如疼痛缓解不明显甚至加重，或月经量突然增多，亦或者在宫颈外口看到环，那就应该取出。
⑤曼月乐环治疗的患者门诊随诊
应该每3-6个月随诊一次，或者治疗效果满意、病情稳定的情况下暂延期门诊随诊。
04
地诺孕素（唯散宁）
①地诺孕素是什么药？有何作用？如何服用？
地诺孕素是一种国内上市不久的新型高效孕激素，目前国内上市的商品名：唯散宁，剂量为每片2mg。
唯散宁可以有效缓解痛经，减少月经量，减少内异症的复发。
一般在月经周期第2-5天开始服用，每日1片，不间断连续服用。最好每天固定时间服用，如睡前或晨起服用，不容易遗忘。
②地诺孕素有何副作用？
主要不良反应是不规则阴道出血、月经周期延长、闭经等。
不规则出血在前3个月发生的频率比较高，在持续用药后下降。用药持续6个月，30%左右的患者在用药期间会发生闭经。以上副反应在停止服药后一般都可以恢复，所以不用过于担心。
阴道不规则出血量少，少于每日1片卫生巾的量的情况下，可以继续观察；若出血量增多，或者其它症状严重，可以线上咨询医生。对于阴道出血可以先暂时停药。
其它一些少见副作用如头痛、乳房胀痛、体重增加等，可以考虑对症治疗或者调节生活方式，如控制饮食、多运动等。
③服用地诺孕素期间需要避孕吗？
用药期间需要避孕，建议采用非激素的避孕措施，如避孕套。
④口服地诺孕素患者长期管理期间的门诊随诊
应每3-6个月随诊一次，或治疗效果满意、病情稳定的情况下暂延期门诊随诊。
本文引自：戴毅，冷金花。新冠肺炎疫情期，子宫内膜异位症患者治疗随访的专家共识。2020-02
