治疗急性淋巴细胞白血病(治疗急性淋巴细胞白血病有效的药物)

导读

CAR-T治疗自2014年获批至今已有5年时间，目前仍面临着众多挑战。如何更好地制备CAR-T、如何在CAR-T作用后获得更好的疗效、疗效是否存在生物标志物等预测因素、如何减少CAR-T治疗的副作用、如何在治疗后避免复发都是目前面临的课题。第十五次全国白血病·淋巴瘤学术会议上，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授对CD19-CAR-T治疗的全球现状、治疗中的并发症以及治疗后的复发情况进行讲解，并对CD19-CAR-T治疗的未来方向予以展望。

CAR-T中最成熟、有效、研究广泛的靶点为CD19。急性淋巴细胞白血病中B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)为免疫治疗的热点，其中诞生了众多针对表面抗原靶点的治疗方式，而CD19-CAR-T为其中最成功的的治疗方式。然而CD19-CAR-T治疗目前仍有许多难关需要攻克，比如细胞因子释放综合征(CRS)、中枢神经系统的毒性以及治疗后复发。

谈到CD19-CAR-T治疗的全球现状，黄河教授首先分享了最新的随访数据。2018年发表的一篇综述中显示CD19-CAR-T治疗在B-ALL成人患者中缓解率为83%-93%，在B-ALL儿童患者中缓解率为68%-90%，在慢性淋巴细胞白血病患者中缓解率为57%-71%。CD19-CAR-T治疗在弥漫性大B细胞淋巴瘤中也有一定疗效，缓解率为64%-86%，完全缓解(CR)率可达40%-50%。2019年发表的一篇研究对采用不同共刺激通路和逆转录病毒载体的CD19-CAR-T治疗分别进行统计，发现CD19-CAR-T治疗的缓解率为80%-90%，26%-100%的患者出现CRS，29%-50%的患者出现中枢系统毒性。2018年公布了纪念斯隆凯特琳癌症中心的CD19-CAR-T治疗的研究数据(n=53)，中位随访时间为29个月，总缓解率为83%。经过多因素分析发现重度CRS的发生与既往治疗和肿瘤负荷存在相关性，研究还发现中枢神经毒性和肿瘤负荷存在相关性。

由于CAR-T治疗缓解率较高，因此患者在CAR-T治疗后能否获得长期生存备受关注。CAR-T治疗后是否需要进行其他治疗，是否能够通过CAR-T治疗予以根治是目前需要解决的疑问。纪念斯隆凯特琳癌症中心公开的数据并不乐观，只有20%的患者在CAR-T治疗后总生存期达到5年。研究发现CAR-T治疗后MRD状态与长期生存存在相关性，CAR-T治疗后MRD阴性患者中30%-40%的患者总生存期达到5年，而CAR-T治疗后是否进行移植对长期生存并无显著影响。研究还发现肿瘤负荷与患者的预后存在相关性，肿瘤高负荷的患者预后相对较差，而低负荷患者预后相对较好。中国的患者在接受CAR-T治疗前很少经过严格挑选，所以肿瘤负荷相对较高，因此中国的患者在CAR-T治疗后面临更高的复发率。2018年公布的一项CAR-T治疗研究数据(n=75)中，50%的患者在CAR-T治疗后总生存期可达到1.5年。同年公布的另一项CAR-T治疗研究数据(n=101)中，中位随访时间达到27.1个月，58%的患者达到完全缓解，70%的患者获得长期生存。

国内对CD19-CAR-T治疗研究的数据和国外研究基本相似，患者的完全缓解率为91%。同时研究发现无论是移植后复发患者还是化疗后复发患者，在接受CAR-T治疗后7天基本达到CR，治疗后1个月全部达到CR。同时CAR-T治疗后达到CR的患者MRD阴性率显著高于接受化疗的患者，经后续治疗60%的患者可获得长期生存。研究还发现由于CAR-T能够透过血脑屏障，进入中枢，因此CAR-T治疗对于白血病复发患者的髓外病变也有作用。

谈论到CD19-CAR-T治疗中并发症的机制，以及如何处理并发症，黄河教授表示CRS为CAR-T治疗中最重要的并发症，CRS为典型的细胞因子风暴，影响全身多个器官。临床上需要首先判断患者的CRS等级，对于严重CRS(≥3级)患者需积极干预。CRS的发生机制存在众多高危因素，包括肿瘤负荷、输注CAR-T剂量、是否使用过血管活性药物、是否使用过氟达拉滨进行强烈的预处理。CRS的发生机制包括活化的CAR-T细胞释放的IFN-γ刺激巨噬细胞活化，诱导高水平的促炎细胞因子。血管内皮的激活或功能异常与严重的CRS有关。通过小鼠模型发现巨噬细胞和单核细胞为CRS的直接介质，单核细胞是CRS期间IL-6和IL-1的关键来源，IL-1Ra可预防严重的CRS，同时不影响抗肿瘤功效。CAR-T相关性脑病综合征(CRES)为CAR-T治疗中另一个重要的并发症。纪念斯隆凯特琳癌症中心的试验中接受CAR-T治疗的患者32%-64%的患者出现CRES。CRES的机制包括早期系统性炎症，内皮细胞活化、血脑屏障破坏、IL-1在神经毒性中的作用。通过小鼠模型发现IL1受体拮抗剂阻断IL1可防止CRS和CRES。

黄河教授之后介绍了CD19-CAR-T治疗的复发情况。复发的机制包括白血病细胞逃避杀伤、CAR-T细胞的耗竭以及微环境中动员的免疫负向调控因子。对于CAR-T治疗后复发的情况，可以尝试在白血病细胞中找到新的靶点、使用人源化CAR-T细胞、去除免疫负向调控因子或使用双靶点CAR-T疗法。近年来部分研究尝试在白血病细胞中寻找新的靶点，2019年发表的一项研究发现B细胞活化因子受体(BAFF-R)对急性淋巴细胞白血病细胞具有细胞毒性，原发性CD19抗原丢失的急性淋巴细胞白血病保留了BAFF-R表达并激活BAFF-R-CAR进行治疗。

2014发表的一项在国内进行的研究发现单倍型造血干细胞移植的五年OS率和同胞造血干细胞移植，非血源性造血干细胞移植无明显差异，单倍型相合造血干细胞移植已成为一线治疗方案。针对CAR-T治疗后的复发情况，国内一项研究正在尝试患者复发后进行单倍型造血干细胞移植，之后进行淋巴细胞输注的治疗方案，以观察疗效。

黄河教授最后总结表示CD19-CAR-T治疗近年来有很大的进步，但也面临着很多的挑战。未来CD19-CAR-T治疗的总体方向包括细胞免疫治疗新靶点的开发，CAR分子优化，CAR-T细胞治疗疗效的改善和联合新型技术平台。

1.

2.

3.