近靶点治疗(靶向治疗 靶点)

嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T细胞疗法，是一种具有潜在治愈能力的治疗方法。

目前，全球已经批准5款CAR-T疗法，其中4款作用靶点为CD19。

今年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Idecabtagene Vicleucel（ide-cel）用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗，成为全球首个靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。

那么，CAR-T靶点应如何选择？又有哪些新靶点可能用于临床？一嘉医课（J-Academy）肿瘤专栏，将在此做一总结。

一、CAR-T 靶点选择

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目前全球获批了4款针对CD19的CAR-T，适应证包括急性淋巴细胞白血病（ ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和大B细胞淋巴瘤（LBCL）。我国已经批准靶向CD19的两款CAR-T阿基仑赛和瑞基奥仑赛用于复发难治LBCL的治疗。

ide-cel则是针对BCMA的CAR-T。

2期KarMMa研究中，128例复发难治MM患者接受ide-cel治疗，客观反应率（ORR）达到73%，完全缓解（CR）/严格完全缓解（sCR）率达到33%，中位反应持续时间（DoR）为10.7个月，中位无进展生存期（PFS）8.8个月，中位总生存（OS）19.4个月[1]。

目前全球有超过 2000款CAR-T治疗药物研发管线，大部分药物以CD19为靶点。然而近20%的患者对CD19 CAR-T无反应，超过半数患者最终复发，因此需要积极寻找其他靶点。理想的靶点需要具有以下特性[2]：

CAR分子需要靶向肿瘤细胞表面抗原，CAR和靶点相互作用而形成免疫突触，之后发生接触依赖性细胞毒作用。为达到对肿瘤细胞的有效清除，CAR-T应该可靶向大多数肿瘤细胞，对肿瘤细胞具有足够覆盖。目前靶向CD19、BCMA和CD20等大多数临床疗效良好的CAR-T都具有良好的覆盖性。

靶点应该具有足够的特异性，以阻止CAR-T细胞导致严重的正常器官损害。但是真正理想的靶点并不存在。例如CD19存在于B细胞发育的全过程中，因此，CD19可完美覆盖B细胞肿瘤而具有很高的CR率。但是CD19特异性并不好，导致正常B细胞同样被清除，患者常出现长期B细胞发育不全。不过大多数患者对B细胞发育不全耐受性良好。

由于肿瘤细胞具有高度进化潜能导致基因组不稳定，可以很快获得表型改变以阻止免疫杀伤。CAR-T细胞治疗过程中，靶点丢失是常见的耐药机制。靶点越不稳定，肿瘤细胞越容易逃避杀伤，因此理想靶点应表达稳定。

例如CD19和CD22的表达形式类似，然而实际上抗CD19疗法具有更显著和持续的抗肿瘤活性。研究发现在抗CD19和CD22治疗失败后，靶点丢失是常见的原因。CD19基因突变是治疗过程中靶点丢失的主要原因，CD19并非完全沉默，而是表现为不同截断形式。而CD22更倾向于被上游信号通路或表观遗传修饰调节所沉默，而非基因突变，因而稳定性劣于CD19，这可能是二者疗效不同的原因之一。

二、血液肿瘤中有潜力的新靶点

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CD20是一种B淋巴细胞限制性分化抗原，为一种疏水性跨膜蛋白，和调节B细胞活化增殖有关。CD20主要存在于前B细胞，成熟B细胞和大部分B细胞NHL细胞上。

已经验证CD20是治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，因此基于该靶点的CAR-T细胞疗法研究逐渐增多[3]。

• 今年的欧洲血液学会（EHA）年会上报告了CD20CAR-T疗法MB-106治疗高危B-NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的1/2期临床研究结果。共入组9例滤泡性淋巴瘤（FL）患者，2例MCL患者和1例CLL患者。3例（25%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），没有神经毒性发生。ORR92%，CR率58%，初步显示出良好疗效和安全性。

• 中国学者在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上也报告过CD20CAR-T C-CAR066治疗复发转移性NHL患者的1期研究结果。7例患者均发生CRS，以1~2级为主。ORR达到100%，CR率71.4%，中位DoR尚未达到。

CD22同样广泛表达于B细胞。

中国学者童春容教授团队发表一项CD22 CAR-T细胞治疗B-ALL的研究。研究纳入34例CD19CAR-T治疗后复发难治的儿童/成人B-ALL患者，接受CD22CAR-T治疗后，CR/伴不完全血细胞恢复的CR（CRi）率达到80%，多数患者发生1~2级CRS和神经毒性。11例CR患者后续进行了桥接移植，1年无白血病生存率达71.6%，复发患者中未见CD22抗原丢失或突变。

研究证实CD22 CAR-T治疗可有效诱导复发难治B-ALL的长期缓解[4]。

霍奇金淋巴瘤（HL）常表达CD30。

一项1/2期抗CD30CAR-T 细胞治疗复发难治性HL的临床研究公布结果。研究共纳入41例复发难治性HL患者，化疗后输注CD30 CAR-T细胞。结果显示其常见的毒性是3级以上血液学不良事件，10例患者发生了CRS，均为1级，无神经毒性发生。

在接受氟达拉滨为基础化疗的31例患者中，ORR 72%，CR率59%，1年PFS为36%，1年OS率为94%，证实了CAR-T在B细胞肿瘤之外疾病中的治疗作用[5]。

4. 信号淋巴细胞活化分子（SLAM）

SLAM家族很多成员表达于初治和化疗耐药MM细胞中，是具有很高潜力的靶点。其中，SLAMF7表达于部分正常淋巴结细胞亚群，因此在恶性转化过程中可出现SLMAF7 high T细胞，

临床前研究显示使用SLAMF7 CAR-T后可选择性消除SLAMF7high淋巴细胞，保持淋巴细胞计数而不显著增加感染风险[6]。目前SLAMF7 CAR-T已经进入临床研究。

三、实体瘤中有潜力的新靶点

CAR-T疗法在血液系统肿瘤中疗效卓越，因此逐步开始将CAR-T用于实体瘤治疗。然而由于缺乏良好的抗原靶点，免疫环境复杂等多种障碍，CAR-T细胞尚未在实体瘤中获得成功。不过在一些小型研究中部分靶点的CAR-T已经显示出初步潜力，值得期待。

EGFRvⅢ是一种胶质母细胞瘤相关特异性抗原，是胶质母细胞瘤治疗的理想靶点。EGFRvⅢ由部分细胞外结构域的框内缺失导致，在正常组织中不表达，具有肿瘤特异性和免疫原性表位。在人EGFRvⅢ阳性胶质母细胞瘤的移植模型中，EGFRvⅢCAR-T对野生型 EGFR 缺乏反应性，并可显著延迟肿瘤进展。

然而在一项队列研究中，18例表达EGFRvⅢ的复发性胶质母细胞瘤患者接受EGFRvⅢ CAR-T治疗，ORR为0，中位PFS为1.3个月，中位OS 6.9个月。2例患者发生严重缺氧，包括1例治疗相关死亡[7]。

因此，其疗效和安全性还需要进一步确认。

间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。

一项1期研究中，15例化疗难治恶性胸膜间皮瘤，卵巢癌和胰腺导管腺癌患者接受间皮素CAR-T治疗，方案耐受性良好，然而疗效有限，最佳反应为疾病稳定（SD），见于11例患者[8]。

GD2是一种表面糖脂抗原，在神经母细胞瘤、星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中表达受限，主要在神经元细胞体和间充质干细胞上低水平表达，因此成为CAR-T的理想靶点。

一项研究纳入19例高危神经母细胞瘤患者，其中8例处于缓解期，11例肿瘤活跃。11例肿瘤活跃的患者输注GD2CAR-T后，3例达到CR，CAR活化T细胞和CAR细胞毒T淋巴细胞持续时间分别为192周和96周，细胞持续和更长生存相关，显示出初步疗效[9]。

HER2在肿瘤发生发展过程中也具有重要作用。

HER2 CAR-T治疗HER2阳性肉瘤的1/2期研究中，19例患者接受治疗后耐受性良好，没有剂量限制性毒性发生。17例可评估患者中，4例SD保持在12周~14个月，中位OS为10.3个月[10]。HER2 CAR-T治疗胆管癌和胰腺癌的1期研究中，11例HER2＞50%的患者接受治疗，其中1例部分缓解（Partial Remission, PR）达到4.5个月，5例SD，中位PFS 4.8个月，显示出疗效[11]。

CLDN18.2位于细胞膜表面，正常情况下表达于胃粘膜分化上皮细胞，在胃腺癌中表达高达70%。此外，CLDN 18.2活化还可见于胰腺癌，食管癌，卵巢癌和肺癌，因此是具有潜力的CAR-T靶点。

CLDN18.2 CAR-T CT041治疗表达CLDN18.2的胃癌和胰腺癌的1期研究显示患者ORR达到33%，没有严重不良事件发生[12]。1b期研究正在进行中。

四、双特异性靶点 CAR-T

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由于单靶点CAR-T可造成选择性压力，导致抗原表达丢失和肿瘤细胞免疫逃逸而导致原发或继发性耐药，因此双特异性靶点CAR-T就成为了具有吸引力的治疗策略。

由于针对CD19靶点的CAR-T具有良好疗效，大多数双靶点研究都包括CD19和其他B细胞抗原。CD20是常见的B细胞抗原，因此，大多数B-NHL双特异性CAR-T使用CD19和CD20作为靶点。

一项1期研究中，11例复发转移B-NHL患者接受双靶点CAR-T治疗，28天评估的ORR 82%，CR率55%，PR率27%。毒性良好，没有剂量限制性毒性和3~4级CRS或神经毒性发生[13]。

CD22同样是B细胞肿瘤的良好靶点。

• 一项1期研究中，复发转移儿童B-ALL患者接受CD19-CD22 CAR-T治疗，7例可评估患者的CR率100%，但是中位随访8个月，4例患者出现最小残留病，1例1年后复发，具有CD19丢失和CD22低表达。没有3~4级CRS或神经毒性发生。

• 另一项1期研究使用CD19-CD22 CAR-T 治疗急性B-ALL和LBCL患者，17 例B-ALL 患者的ORR100%，21例LBCL 患者的ORR 62%，CR率29%。显示出该疗法的安全性和有效性[14]。

用双特异性CAR-T治疗5例复发转移性MM患者，1例CR，4例PR。耐受性良好，3例发生1级CRS，没有神经毒性发生[15]。

CD38在MM细胞高表达。

一项1期研究纳入16例至少二线治疗后的MM患者，接受CD38-BCMACAR-T治疗的ORR87.5%，CR率50%，9月PFS率75%，1例CR超过52周。没有神经毒性毒性，4例使用托珠单抗治疗3~4级CRS，1~2级CRS发生于10例患者[16]。

目前CAR-T产品的开发已经进入爆发期，期待这些新靶点药物能够逆转耐药，改善长期生存，为血液肿瘤和实体瘤患者带来更多治疗选择。然而事实上尽管临床研究众多，大多数研究仍处于早期阶段，还存在很多未知，依旧需要药物的精心设计，严密的临床试验和对适应证的积极把控。