S2A治疗()

2019年11月22-24日，第五届欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)在新加坡拉开帷幕，本次会议由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主办，来自亚洲及全球肿瘤诊疗领域专家共聚一堂，交流学术进展，共同为战胜肿瘤贡献力量。本届ESMO ASIA上，FLAURA研究公布了奥希替尼一线治疗敏感EGFR突变亚洲人群OS亚组分析结果，并在《新英格兰医学杂志》（影响因子：70.670）同步发表。

研究背景

敏感EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）对EGFR TKI治疗敏感，NCCN指南推荐第三代EGFR TKI奥希替尼是这类患者的首选一线治疗方案。

奥希替尼是第三代、不可逆、口服EGFR TKI，可选择性地抑制敏感EGFR突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变）和EGFR T790M耐药突变，并对中枢神经系统(CNS)转移NSCLC患者有疗效。

FLAURA研究是一项III期双盲随机研究，旨在评估奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼用于初治EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的疗效和安全性。

2017年6月，FLAURA研究初步分析显示，奥希替尼的无进展生存期（PFS）明显长于对照组，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月（HR=0.46，P < 0.001）。初步分析时的总生存（OS）数据不成熟(成熟度为25%)，但OS有更优的趋势(HR=0.63，P = 0.007)。奥希替尼的安全性与吉非替尼或厄洛替尼类似，且严重不良事件发生率较低。

研究方法

主要入组标准为：年龄≥18岁(日本人群：≥20岁)、EGFR敏感突变的初治晚期NSCLC患者、WHO评分0-1、不需要使用≥2周类固醇治疗的CNS转移患者。按1:1比例随机分配接受奥希替尼(80mg，每日一次)或两种其他EGFR-TKI治疗（吉非替尼：250mg，每日一次；厄洛替尼：150mg，每日一次）。分层因素包括突变状态和种族（亚裔/非亚裔），对照组治疗进展后T790M阳性允许接受奥希替尼交叉治疗，主要终点为PFS，次要终点为OS。

研究结果

2014年12月至2016年3月，共556例患者随机分配接受奥希替尼（n=279）或对照组（n=277）EGFR TKI治疗，对照组中，分别有66%和34%的患者接受了吉非替尼和厄洛替尼治疗。

数据截止时，中位治疗持续时间分别为20.7个月和11.5个月，两组分别有22%（61例）和5%（13例）的患者仍在接受治疗。

奥希替尼组和对照组的中位随访时间分别为35.8个月和27个月，中位OS分别为38.6个月和31.8个月（HR=0.8，P=0.046）（图1）。

图1 总生存分析

奥希替尼组的1年、2年、3年OS率均高于对照组，同时，继续接受治疗的患者比率也高于对照组（表1）。

表1 OS率和继续接受治疗患者比率

亚组分析显示了与总人群一致的OS获益，获益程度有所不同，亚洲和非亚洲人群亚组OS获益差异最大（图2）。

图2 OS亚组分析

同时研究进行了一项交互分析，以评估各亚组分析的疗效一致性，研究发现，亚裔和非亚裔患者的疗效存在显著差异（P=0.0127）（表S1）。

表S1 预设亚组OS分析

亚裔患者从随机化分配治疗开始，直到约3年才显示出生存差异（图S2A ）

图S2 (A) 亚裔患者OS分析；(B)非亚裔患者OS分析；(C) 19外显子缺失突变OS分析；(D) L858R突变患者OS分析

后续治疗

两组中分别有133例（48%）和180例（65%）患者停药后首次接受后续抗肿瘤药物治疗，其中，对照组中有47例（85/180）（占对照组总人群的31%）患者接受了奥希替尼作为首个后续治疗方案（图3 A），接受第二次后续治疗的患者分别占26%（72/279）和33%（92/277），在首次接受后续治疗的患者中，分别有54%（72/133）和51%（92/180）的患者接受了第二次后续治疗（图 3B）。

图3 后续治疗方案

在对照组中，与L858R点突变相比，更多19外显子缺失突变NSCLC接受了奥希替尼交叉治疗，分别有30%（53/174）和17%（17/103），亚裔和非亚裔患者分别有23%（39/173）和30%（31/104）接受奥希替尼交叉治疗。（表S2 ）

表S2 按分层因素的后续治疗分析

与对照组相比，奥希替尼延长了至第一次和第二次后续治疗的时间（图S3）

图S3 至第一次和第二次后续治疗的时间

两组的不良事件见表2

表2 不良事件

讨论和结论

在初治敏感EGFR突变的晚期NSCLC患者中，与对照组EGFR TKI相比，接受奥希替尼治疗的患者的OS更长。即使接受奥希替尼治疗的时间更长，奥希替尼的安全性也与对照组EGFR TKI类似。

参考文献：

1. S.S. Ramalingam, J. Vansteenkiste, D. Planchard, B.C. Cho, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated,EGFR-Mutated Advanced NSCLC. DOI: 10.1056/NEJMoa1913662

2. LBA16 - Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-linetreatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis.ESMO ASIA